LAMP2A介导的NKAβ1降解通过增强前扣带回皮层谷氨酸能神经元超兴奋性导致抑郁诱发异常性疼痛的机制研究

本研究揭示了抑郁相关异常性疼痛的新机制：前扣带回皮层(ACC)谷氨酸能神经元(ACCGlu)中LAMP2A依赖的分子伴侣介导的自噬(CMA)增强导致Na+/K+-ATP酶β1亚基(NKAβ1)降解，引发离子稳态失衡和神经元超兴奋性。研究创新性鉴定NKAβ1为CMA新底物，并开发了靶向干预TAT-LAMP2A多肽，为抑郁共病疼痛提供了特异性治疗策略。

　　抑郁诱发异常性疼痛的神经机制突破
慢性应激通过降低ACC^Glu神经元中NKAβ1表达水平，破坏钠钾离子稳态，导致神经元超兴奋性和异常性疼痛。研究团队通过蛋白质组学分析发现，慢性不可预知应激(CUS)和慢性束缚应激(CRS)模型小鼠ACC区NKAβ1蛋白水平显著降低，而mRNA水平不变，提示存在翻译后调控机制。

CMA通路的关键作用
深入研究发现，慢性应激通过降低磷酸化Akt(p-Akt)水平解除对LAMP2A的转录抑制，增强CMA活性。分子对接和免疫共沉淀证实NKAβ1含有保守的KFERQ样基序(²⁸⁹KDRFQ²⁹³)，可直接与HSC70和LAMP2A结合。通过构建Lamp2a条件性敲除小鼠和病毒介导的神经元特异性干预，证实LAMP2A是决定NKAβ1降解和神经元兴奋性的关键分子。

创新治疗策略的开发
基于LAMP2A胞质尾端(AA 404-415)与HSC70-NKAβ1复合物相互作用的结构特征，研究团队设计了穿透血脑屏障的TAT-LAMP2A干扰肽。该多肽能特异性阻断CMA依赖的NKAβ1降解，恢复离子稳态，显著改善抑郁模型小鼠的痛觉过敏症状。

神经环路特异性机制
病毒示踪技术揭示ACC^Glu神经元主要投射至岛叶皮层(IC)，形成抑郁疼痛的特异性神经环路。值得注意的是，该机制在神经损伤(SNI)或炎症(CFA)诱导的疼痛模型中未出现，凸显了抑郁共病疼痛的特异性病理基础。

临床转化价值
该研究不仅阐明了CMA调控神经元兴奋性的新机制，还为抑郁相关疼痛提供了精准干预靶点。开发的TAT-LAMP2A多肽具有转化医学价值，可望解决现有抗抑郁药对疼痛症状疗效不足的临床难题。