Nature新发现的癌症基因可以改善关键药物类别

由纽约大学朗格尼健康中心的科学家领导的一项新研究揭示了主要的癌症基因brca2是如何决定哪些癌细胞可以被一类称为PARP抑制剂的精确抗癌药物杀死的。

　　

由纽约大学朗格尼健康中心的科学家领导的一项新研究揭示了主要的癌症基因BRCA2如何决定哪些癌细胞可以被一类称为PARP抑制剂的精确抗癌药物杀死。

最近发表在《自然》杂志上的这项研究基于这样一个事实：随着人类细胞的分裂和生长，DNA损伤不断发生，必须迅速修复以防止癌症。BRCA2在这种同源导向修复机制中起着关键作用，但被称为突变的遗传变化会在细胞中发生并积累，其中一些会破坏基因的DNA修复作用，从而产生癌症风险。

癌细胞也需要DNA修复，因为它们不顾后果的生长会导致错误的快速、致命的累积，除非加以反击。当突变阻碍BRCA2功能时，已知癌细胞依赖于聚adp核糖聚合酶1 （PARP1）途径进行备份DNA修复，并继续异常生长。PARP抑制剂被设计用来阻止这种情况。

现在，这项新研究揭示了BRCA2在控制PARP1在DNA损伤部位的作用方面的一个意想不到的作用，并解释了为什么PARP抑制剂对一些患者有效，而对另一些患者无效。研究作者发现，PARP抑制剂对任何癌细胞的有效性取决于BRCA2在那里的作用。

虽然很难准确估计具有功能BRCA2的癌细胞的百分比，但这很重要。作为替代措施，过去的研究表明，15-20%的卵巢癌、6-8%的乳腺癌、8-10%的前列腺癌和8-10%的胰腺癌病例要么具有遗传性BCRA2突变，要么是由于细胞在肿瘤中繁殖而首次出现的突变。

“这项工作是纽约大学Langone和Perlmutter癌症中心将分子发现与临床进展联系起来的更大努力的一部分，”高级研究作者Eli Rothenberg博士说，他是纽约大学格罗斯曼医学院生物化学和分子药理学教授，也是单分子生物光子学主任。“通过与临床团队的合作，我们将把对brca相关途径的见解转化为可操作的诊断和新的治疗策略。”

分子盾

虽然许多癌症患者使用PARP抑制剂可以暂时缓解，但结果差异很大。为了理解其中的原因，并澄清BRCA2-PARP1的相互作用，研究小组求助于纽约大学朗格尼分校开发的专有成像技术。

“如果没有这里的单分子生物光子学项目开创的专业成像工具，这一发现是不可能的，”罗森伯格博士说。“他们为我们提供了一个分子窗口，让我们了解BRCA2如何实时保护DNA修复复合物免受活体人类细胞的破坏，使我们更接近开发真正个性化的癌症治疗方法。”

单分子成像显示，BRCA2具有分子屏蔽的功能，物理上阻止PARP1停留在DNA修复位点，这是PARP抑制剂发挥作用的机制。具体来说，研究人员发现，完整的BRCA2确保rad51（一种精确DNA修复所必需的蛋白质）可以代替PARP1进入修复位点，并发挥其功能。这可以防止治疗产生的有害DNA断裂积聚在抵抗PARP抑制的癌细胞中。

相比之下，在BRCA2有缺陷的细胞中，PARP1可以自由结合并持续存在于DNA损伤部位。这阻断了RAD51的进入并停止了适当的修复，对癌细胞造成致命的损伤——这一机制解释了brca2缺陷肿瘤细胞对PARP抑制剂的更大脆弱性。

“展望未来，我们的团队专注于如何将这种机制用于临床，”第一研究作者Sudipta Lahiri博士说，他是纽约大学朗格尼分校的博士后研究员，领导了这项实验工作。“可变BRCA2活性决定PARP抑制剂疗效的发现表明需要对患者特异性肿瘤进行分析，并可能告知临床医生如何选择治疗方法。我们还在研究BRCA2结构域的结构，该结构域参与了保护修复复合物免受PARP1侵害的能力，目的是设计克服耐药性的疗法。”

和dr。来自纽约大学格罗斯曼医学院生物化学和分子药理学系的研究作者Rothenberg和Lahiri包括生物化学和分子药理学教授Tony Huang博士；乔治·汉密尔顿博士；和医学博士/博士。学生Liana Goehring。来自耶鲁大学医学院放射治疗学系的合著者包括Gemma Moore和共同资深作者Ryan Jensen博士。

本研究由美国国立卫生研究院资助项目GM134947、AI153040、GM139610和ES031658以及美国国家癌症研究所资助项目CA247773、CA288368、CA270788和CA215990支持。V基金会、Gray基金会、Laura Chang和Arnold Chavkin慈善捐赠、Goldberg家庭基金会和Perlmutter癌症中心支持赠款提供了额外的支持。