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为解决吉列替尼治疗 FMS 样酪氨酸激酶 3（FLT3）突变的急性髓系白血病（AML）存在耐药性且机制不明的问题，研究人员开展了对吉列替尼治疗 AML 细胞染色质重塑的研究。结果发现治疗后染色质景观改变，可能与耐药相关，这为研究耐药机制提供了方向。
急性髓系白血病（AML）就像血液系统中的 “恶魔”，严重威胁着人们的健康。它是一种由多种细胞遗传学异常和基因突变导致的血液恶性肿瘤，其中 FMS 样酪氨酸激酶 3（FLT3）基因突变在大约 30% 的 AML 病例中出现，会让下游信号通路持续激活，促使病情恶化，患者预后很差。吉列替尼作为 FLT3 的第二代 I 型酪氨酸激酶抑制剂，给 FLT3 突变的 AML 患者带来了希望。然而，它的完全缓解率仅 21%，很多患者即便初期有效，最终还是会复发，耐药问题成了治疗路上的 “拦路虎”，而且其耐药机制至今尚未明确。为了攻克这一难题，来自日本研究机构（Research Institute of Innovative Medicine, Tokiwa Foundation、Graduate School of Life Science and Engineering, Iryo Sosei University 等）的研究人员开展了一项关于评估吉列替尼治疗急性髓系白血病细胞染色质重塑的研究。该研究成果发表在《Journal of Medical Case Reports》上，为揭示吉列替尼耐药机制提供了新的方向。
研究人员主要运用了以下关键技术方法：一是样本采集与处理，收集患者在使用吉列替尼治疗前及治疗 4 天后的血液样本，分离出 CD34+细胞；二是利用转座酶可及染色质测序（ATAC-seq）技术，对细胞进行裂解、反应、纯化、聚合酶链反应（PCR）等一系列操作后进行高通量测序；三是通过生物信息学分析，进行峰识别、注释，基因本体（GO）分析等。
研究结果如下：
- 患者临床情况：一位 65 岁日本男性患者，长期进行血液透析，从骨髓增生异常综合征发展为 AML。使用阿扎胞苷治疗无效后，因检测到 FLT3 酪氨酸激酶结构域（TKD）突变，开始服用吉列替尼，但病情依旧进展，最终死亡。
- ATAC-seq 分析：治疗后，检测到 137 个上调和 105 个下调区域的 ATAC 峰变化超过 5 倍，其中约一半区域位于基因间区，可能调控相邻基因。GO 分析显示，受影响基因涉及丝裂原活化蛋白激酶通路，这与 FLT3 基因突变增强细胞内信号通路的研究结果一致。
- 基因位点变化：FLT3 基因位点未因治疗发生改变；肿瘤抑制蛋白磷酸酶 2A 的亚基 PPP2R2B 基因位点峰减少，表明染色质可及性降低；与多种癌症进展相关的血小板衍生生长因子 D（PDGFD）基因位点及相邻非编码区域出现上调峰。
研究结论和讨论部分指出，在吉列替尼耐药的 AML 细胞中，染色质景观发生改变，约一半受影响区域位于基因间区，这可能与耐药有关。吉列替尼耐药可能不仅源于蛋白质编码基因的体细胞突变，还可能涉及非编码区域的复杂调控异常，所以综合多模态分析对阐明耐药机制至关重要。此外，研究发现一些基因的表达可能受 BET 家族蛋白 BRD4 调控，在体外实验中，吉列替尼与 BET 抑制剂联合使用可协同诱导 FLT3 突变的 AML 细胞凋亡。这意味着在吉列替尼治疗中加入 BET 抑制剂，或许能解决与耐药相关的基因调控异常问题，提高药物敏感性。该研究为后续探索吉列替尼耐药机制、优化 AML 治疗方案奠定了重要基础，具有重要的临床指导意义。
