蛋白基因组学揭示非功能性胰腺神经内分泌肿瘤分子特征与治疗新靶点

这篇研究通过整合基因组学、转录组学、蛋白组学和磷酸化蛋白组学分析，对108例非功能性胰腺神经内分泌肿瘤（NF-PanNETs）进行了全面表征。研究发现MEN1基因突变通过调控CENPV等分子影响肿瘤发生；开发了基于GNAO1/INA/VCAN的三蛋白预后标志物；鉴定出4种具有不同分子特征和免疫微环境的蛋白亚型；通过类器官药筛发现CDK5和CACNA1D可作为潜在治疗靶点。该研究为NF-PanNETs的精准诊疗提供了重要分子依据。

　　

蛋白基因组学揭示非功能性胰腺神经内分泌肿瘤分子特征

胰腺神经内分泌肿瘤（PanNETs）是胰腺第二常见的上皮性肿瘤，其中约90%为非功能性（NF-PanNETs）。这类肿瘤具有高度异质性，约半数患者在诊断时已发生远处转移。目前治疗手段有限，亟需深入理解其分子机制。

研究亮点
• 首次对NF-PanNETs进行全面的蛋白基因组学分析
• 揭示MEN1基因突变的分子调控网络
• 开发三蛋白预后标志物
• 鉴定四种分子亚型
• 发现潜在治疗靶点

蛋白基因组学全景分析

研究团队收集了108例初治NF-PanNET患者的肿瘤和癌旁组织，进行了全外显子测序（WES）、RNA测序（RNA-seq）、基于串联质谱标签（TMT）的蛋白质组和磷酸化蛋白质组分析。同时建立了51例独立验证队列。

基因组分析显示，NF-PanNETs中最常见的突变基因包括MEN1（32%）、DAXX（17%）和ATRX（15%）。这些突变与mTOR信号通路相关基因的表达变化显著相关。特别是，MEN1突变导致CENPV表达下调，功能实验证实CENPV具有抑制肿瘤生长的作用。

蛋白质组分析鉴定到10，574种蛋白质和46，385个磷酸化位点。与正常组织相比，肿瘤组织中神经内分泌标志物如突触素（SYP）和嗜铬粒蛋白A（CHGA）显著高表达。基因集富集分析（GSEA）显示，肿瘤组织中分泌调控和囊泡运输相关通路显著激活。

预后标志物的开发

通过机器学习方法，研究团队开发了一个包含GNAO1、INA和VCAN的三蛋白预后标志物。该标志物在发现队列和验证队列中均表现出良好的预测性能，能将患者分为高风险和低风险组，5年生存率差异显著（51.4% vs 97.8%）。

功能实验证实，GNAO1和INA具有抑癌作用，而VCAN促进肿瘤进展。值得注意的是，VCAN在患者血浆中的水平与肿瘤组织表达高度相关，提示其作为无创生物标志物的潜力。

分子亚型鉴定

通过无监督聚类分析，研究人员将NF-PanNETs分为4种蛋白亚型：
• C1型（30%）：表现为上皮间质转化（EMT）和炎症反应激活，预后最差
• C2型（30%）：代谢通路激活，富集MEN1突变
• C3型（20%）：细胞周期和DNA修复通路激活
• C4型（20%）：缺氧和糖酵解通路激活，富集VHL突变

每种亚型具有独特的转录因子活化和激酶信号特征。特别是，CDK5在所有亚型中均显示激活，而CACNA1D在C2型中特异性高表达。

免疫微环境特征

根据免疫相关基因表达谱，NF-PanNETs可分为：
• 免疫活跃型（17.6%）
• 免疫抑制型（27.8%）
• 免疫冷型（54.9%）

免疫抑制型肿瘤中TGF-β信号通路激活，M2型巨噬细胞浸润增加，与不良预后相关。免疫检查点分子如PD-L1和TIM3在免疫活跃型肿瘤中高表达，提示这部分患者可能从免疫治疗中获益。

治疗靶点发现

通过患者来源类器官（PDO）模型进行药物筛选发现：
• CDK5抑制剂dinaciclib对所有亚型有效
• 钙通道阻滞剂胺碘酮对C2型特异性敏感
• mTOR抑制剂依维莫司对