综述：免疫检查点抑制剂十年应用的经验教训：优势、弊端与隐患

免疫检查点抑制剂（ICIs）已改变多种癌症的治疗格局。本文回顾 ICIs 治疗癌症的利弊，探讨其有效治疗部分癌症并使部分患者达持久缓解的优势，分析生物标志物不完善、耐药、免疫相关毒性等问题，为后续研究和临床应用提供参考。

　　

免疫检查点抑制剂十年应用的经验教训：优势、弊端与隐患

免疫检查点抑制剂（Immune Checkpoint Inhibitors，ICIs）的出现彻底改变了全球许多癌症的治疗格局。2018 年，Allison 博士和 Honjo 博士因发现免疫检查点而荣获诺贝尔奖，这一发现推动了多种 ICIs 单克隆抗体的研发，包括抑制细胞毒性 T 淋巴细胞相关蛋白 4（Cytotoxic T-lymphocyte Associated Protein 4，CTLA-4）、程序性细胞死亡蛋白（配体）1（Programmed Cell Death Protein (Ligand) 1，PD-(L) 1）和淋巴细胞激活基因 3（Lymphocyte-Activation Gene 3，LAG-3）的药物 。肿瘤利用免疫检查点使免疫系统失活，从而得以生存和生长，而 ICIs 通过抑制这些检查点重新激活免疫系统，使其能够攻击恶性肿瘤。美国食品药品监督管理局（Food and Drug Administration，FDA）已批准多种 ICIs（见表 1），还有超过 35 种 FDA 批准的用于晚期癌症的联合免疫疗法 。ICIs 对转移性癌症产生了巨大影响，已成功应用于早期治疗，即新辅助和辅助治疗。值得注意的是，在某些情况下，即使是广泛转移性癌症患者（尽管是少数）使用 ICIs 后也能获得持久的完全缓解，有可能被治愈。

尽管 ICIs 取得了成功，但大多数接受这些药物治疗的患者没有反应或产生继发性耐药。人们一直在努力寻找生物标志物，以确定哪些患者最有可能从 ICIs 治疗中获益，但目前还没有单一的生物标志物能够预测大多数患者的反应。重要的是，ICIs 会带来相当大的毒性，即免疫相关不良事件（Immune-Related Adverse Events，irAE），有时在停止使用相关药物后这些毒性也不会轻易消失。这些毒性可能需要住院治疗、长期或强效的免疫抑制，在极少数情况下甚至会致命。联合使用 ICIs 时，3 级毒性发生率可能超过 50%。不过，使用类固醇和免疫抑制来消除 irAE 可能不会对总生存期（Overall Survival，OS）产生负面影响。此外，最近的研究表明，降低 ICIs 的剂量可能在不影响疗效的情况下改善副作用。ICIs 还可能导致令人困惑的反应模式，如伪进展，即影像学上显示原发病灶增大或出现新病灶，但实际上癌症可能正在消退，这可能是由于免疫炎症反应。在某些情况下，全球多个研究小组发现 ICIs 会导致一种称为 “超进展疾病” 的现象。一般来说，超进展疾病很少见，目前也在努力寻找相关生物标志物。在过去十年中，ICIs 的使用和适应证呈指数级增长，但仍有大量研究需要开展，以明确哪些患者最可能从中受益、哪些可能受到伤害，以及如何利用这些药物和免疫系统的能力，为患者提供持久而有效的治疗反应。本文将从优势、弊端与隐患三个方面对 ICIs 治疗进行探讨。

优势

ICIs 的优势体现在多个方面。大量不同肿瘤类型的患者对 ICIs 有反应，部分患者甚至能达到持久的完全缓解，包括难治性 / 晚期转移性疾病患者。虽然现有生物标志物并不完美，但微卫星高度不稳定（Microsatellite Instability-High，MSI-H）或错配修复缺陷（Mismatch Repair Deficient，MMRd）、高肿瘤突变负荷（Tumor Mutational Burden，TMB）以及 PD-L1 免疫组化阳性可作为反应的生物标志物。值得注意的是，在 ICIs 治疗中，毒性也有两面性，低级别 irAE 与更好的预后相关。此外，ICIs 不会抑制骨髓，也不由肾脏或肝脏清除，这使得骨髓、肾脏或肝脏功能障碍的患者也能接受治疗。

反应的生物标志物

ICIs 对许多晚期转移性癌症患者非常有益，一些患者甚至实现了持续数年的完全缓解，通常被认为是 “治愈”。为帮助肿瘤学家在多种治疗方案中确定哪些患者最可能从 ICIs 治疗中获益，已确定了多种生物标志物（见表 2）。PD-L1 免疫组化已被用作多种癌症对 ICIs 反应的生物标志物。对于 PD-(L) 1 抑制剂来说，使用直接被其拮抗的标志物直观且对许多患者具有临床意义。另一个经过验证的 ICIs 生物标志物是 MSI-H/MMRd。一项具有里程碑意义的研究表明，使用帕博利珠单抗治疗 MMRd 结直肠癌患者的客观缓解率（Objective Response Rate，ORR）为 40%，非结直肠癌（壶腹癌、胆管癌、子宫内膜癌、小肠癌、胃癌）患者的 ORR 为 71% 。因此，FDA 于 2017 年 5 月首次批准抗 PD-1 药物帕博利珠单抗用于 MMRd 或 MSI-H 实体癌患者，这是首个基于肿瘤标志物而非肿瘤部位的批准。MMRd 或 MSI-H 作为 ICIs 反应生物标志物的验证，也使得抗 PD-1 药物多斯塔利单抗在 MMRd/MSI-H 癌症中获得了实体组织泛癌批准，其研究中的 ORR 也达到了 44% 。随着帕博利珠单抗的泛癌批准，FDA 的审批模式被打破，开启了基于组织泛癌、生物标志物的药物新时代。MSI-H/MMRd 可能会产生多种突变，进而产生大量新抗原。当 ICIs 重新激活免疫系统时，新抗原数量众多，使得一些新抗原更有可能具有免疫原性，并被重新激活的免疫系统识别并清除。尽管 MMRd 或 MSI-H 是 ICIs 反应的有效生物标志物，但它们仍有局限性，部分患者对 ICIs 治疗仍无反应。高 TMB 也是公认的 ICIs 反应生物标志物。计算 TMB 的方法有多种，统一方法可能会有所帮助。FDA 已批准帕博利珠单抗用于 TMB ≥10 mut/Mb 的实体瘤，这是基于对多个泛癌队列的分析，报告的联合 ORR 为 29% 。其他研究提出了不同的临界值，例如，TMB ≥16 mut/Mb 的患者使用抗 PD-L1 药物阿替利珠单抗治疗时，ORR 为 38%，而 TMB 在 10 - 15 mutations/mb 之间的患者只有 2% 有反应，这可能解释了以 10 mutations/mb 为临界值时，TMB 作为生物标志物偶尔出现的不一致结果。

毒性：一个具有两面性的问题

有趣的是，患有低级别的 irAE 的患者可能具有生存优势。据推测，ICI 诱导的免疫系统激活具有两面性，既能杀死肿瘤细胞，也可能 “误击” 正常组织，造成附带损伤。重要的是，肿瘤学家已经确定了有效的解毒剂来对抗许多 irAE，包括类固醇、肿瘤坏死因子 -α（Tumor Necrosis Factor-α，TNF-α）抑制剂和其他免疫调节药物。

ICIs 在肾、肝或骨髓功能障碍患者中的应用不受限制

几乎所有化疗药物都通过肾脏和 / 或肝脏代谢和排泄，而 ICIs 不是通过肾脏和 / 或肝脏代谢 / 排泄，而是在血清和组织中通过蛋白水解分解代谢，且 ICIs 不会抑制骨髓。从标准实验室评估的角度来看，这使得几乎任何患者都有 “治疗资格”。肿瘤学家也在安全地为身体虚弱或老年患者使用 ICIs。因此，许多可能被认为不适合接受传统化疗的患者现在可以接受免疫治疗。

弊端

ICIs 也存在局限性和令人失望之处。虽然有预测结果的生物标志物，但大多数具有这些生物标志物的患者仍然没有反应。这导致许多患者使用昂贵且可能有毒性的 ICIs 药物，却对癌症治疗没有效果。据估计，ICIs 每年的费用可能超过 15 万美元，当然，只有患者有反应且需要长期使用 ICIs 治疗以最大化疗效时，费用才会成为问题。ICIs 初始反应后出现继发性耐药也很常见。免疫相关毒性频繁发生，有些甚至会持续一生。此外，由于 ICIs 可能具有独特的反应模式，如伪进展，确定治疗反应可能很困难，在伪进展中，由于免疫浸润的炎症效应，肿瘤在影像学上看起来更大，但随着时间推移，影像学检查会显示肿瘤缩小。

不完善的生物标志物和耐药机制

尽管 MSI-H 或 TMB-H 以及 PD-L1 免疫组化阳性等生物标志物是 ICIs 反应的重要预测指标，但它们并不完善，只能识别部分有反应的患者。MSI-H 会导致更高的 TMB，进而产生更多新抗原，增加 T 细胞识别的机会。即便如此，仍需要一个综合预测指标，它应包括关键变量，如患者主要组织相容性复合体（Major Histocompatibility Complex，MHC）呈递特定新抗原的能力、宿主 T 细胞受体识别库、肿瘤用于躲避免疫系统的特定检查点（如 CTLA-4、LAG-3 等）以及突变组产生的新抗原的免疫原性 。所有这些变量可能是耐药机制的基础。特定突变也被认为是耐药的预测指标，但在某些情况下，这些可能只是预后不良的标志物，与治疗类型无关；预后和预测标志物的混淆需要解决。就 PD-L1 免疫组化作为反应生物标志物而言，PD-L1 免疫组化阳性的临界值可能存在差异，这可能会造成混淆。例如，接受帕博利珠单抗治疗的转移性三阴性乳腺癌患者，其肿瘤的联合阳性评分（Combined Positive Score，CPS，即 PD-L1 染色的肿瘤细胞、淋巴细胞和巨噬细胞数量除以存活肿瘤细胞总数，再乘以 100）必须至少为 10 。同样，考虑使用抗 PD-1 药物西米普利单抗治疗的转移性非小细胞肺癌（Non-Small Cell Lung Cancer，NSCLC）患者，其肿瘤的肿瘤比例评分（Tumor Proportion Score，TPS，即任何强度下部分或完全膜染色的存活肿瘤细胞百分比）必须至少为 50% 。对于帕博利珠单抗用于转移性 NSCLC 患者，最初的 TPS 免疫组化评分要求是≥50%，但 FDA 将阈值降低到了≥1% 。这些例子显示了 PD-L1 作为选择 ICIs 治疗患者的生物标志物的实用性，但 FDA 批准的不同肿瘤类型中，暗示获益的阈值范围差异很大。此外，并非所有研究都表明 PD-L1 免疫组化具有预测性，实际上，一些研究表明肿瘤浸润淋巴细胞（Tumor-Infiltrating Lymphocytes，TILS）上的 PD-1 阳性可能是更重要的反应预测指标。

免疫相关不良事件（irAEs）包括终身毒性

ICIs 打破了身体的免疫平衡，削弱了 T 细胞的耐受性，导致多种免疫相关毒性，几乎可能影响身体的任何部位。免疫相关不良事件（irAEs）的主要治疗方法是全身使用皮质类固醇，如泼尼松或甲泼尼龙，通常根据 irAE 的严重程度作为一线治疗；对于更严重的病例，可能需要额外的免疫抑制药物，如抗肿瘤坏死因子药物（如英夫利昔单抗）或其他针对特定器官的治疗。可能需要密切监测患者、暂时或永久停止治疗以及调整 ICIs 剂量。虽然许多 irAEs 可以用高剂量类固醇和 TNF-α 抑制剂等免疫抑制剂消除，但有些却不能。特别是 irAE 内分泌病可能需要终身补充各种终末器官激素，如甲状腺素、胰岛素、氢化可的松。

常用药物可能会恶化生存

一些研究发现，各种药物与接受 ICIs 治疗患者的预后之间存在关联，但这些关联尚未得到前瞻性验证。例如，抗生素的使用与 ICIs 治疗后较差的预后相关，这可能是由于微生物组的影响。也有报道称，使用质子泵抑制剂或血管紧张素转换酶抑制剂与接受 ICIs 治疗患者的生存恶化相关。由于这些药物使用普遍，需要更多关于它们在现实世界中影响的研究。

隐患

ICIs 可能导致严重的 irAE 毒性，在某些情况下，这些毒性可能是致命的。ICIs 治疗的另一个不良后果是加速疾病进展，即超进展疾病。

致命毒性

在极少数情况下（接受治疗患者的 0.3 - 1.3%），ICIs 会导致致命的副作用，主要是由于心脏或神经系统毒性事件、肺炎、肝炎或结肠炎。值得注意的是，胸腺瘤患者可能由于与这些癌症相关的免疫耐受机制缺陷，更容易发生严重的免疫毒性；因此，除了在严格监测的临床试验环境中，免疫治疗被认为对胸腺瘤患者是禁忌的。不幸的是，对于大多数癌症来说，目前还没有明确的方法预测哪些患者可能会经历这些严重的、改变生活或致命的副作用。

超进展疾病

超进展疾病是 ICIs 治疗中一个令人担忧的问题。它没有统一的定义，主要反映了 ICIs 治疗后疾病进展速度比治疗前加快，目前的定义通常包括治疗失败时间 <2 个月、肿瘤负荷比免疫治疗前成像增加> 50% 以及进展速度增加 > 两倍 。不幸的是，患有超进展疾病的患者疾病进展速度可能会惊人地加快 35 - 40 倍（与 ICIs 治疗前相比），他们的估计生存期通常只有约 3 个月。目前还没有普遍认可的超进展生物标志物，不过一些研究表明，MDM2 扩增和 EGFR 改变会使患者面临这种现象的风险。研究人员还提出，表现出超进展的患者在 ICIs 治疗后，效应性 PD-1 阳性调节性 T 细胞会增加。

伪进展：一个可能令人困惑的现象

伪进展是接受 ICIs 治疗的一小部分患者中出现的独特且可能令人困惑的现象。ICIs 治疗后，影像学研究显示肿瘤似乎在生长，但这实际上是由于免疫浸润导致肿瘤看起来更大。许多出现伪进展的患者随后会显示出治疗反应。伪进展通常（但并非总是）伴随着一般状况的改善，即患者感觉更好，而一般状况恶化可能表明真正的进展甚至是超进展。一些研究表明，通过监测血液中游离的无细胞 DNA 可以区分伪进展和真正的进展，伪进展患者的无细胞标记物会下降，而进展患者则会上升。

结论

在过去十年中，成千上万的患者从 ICIs 治疗中受益，包括部分难治性晚期转移性癌症患者实现了持久的完全缓解，这证明利用免疫系统是根除恶性肿瘤的有效策略。包括抗 PD-1/PD-L1、抗 CTLA-4 以及最近的抗 LAG-3 在内的 ICIs 已被 FDA 批准用于多种肿瘤类型。此外，帕博利珠单抗（用于 MSI-H/MMRd 实体癌）打破了药物批准的范式，获得了基于组织泛癌、生物标志物的 FDA 授权，为后续多种类似批准打开了大门，迎来了基于分子的药物开发新时代。然而，ICIs 的使用仍面临许多挑战和未解决的问题。目前使用的生物标志物（MSI-H/MMRd、高 TMB 和 PD-L1 免疫组化）充其量只是不完善的，这可能是因为癌症的免疫反应极其复杂。ICIs 治疗后免疫相关毒性很常见，尤其是在联合 ICIs 治疗后，其中一些毒性（尽管是少数）可能是终身的或致命的。ICIs 治疗后的反应和耐药轨迹可能与其他疗法不同，包括伪进展和超进展等令人困惑的现象。ICIs 的最佳给药时间也仍存在争议。确实，晚期难治性癌症患者对 ICIs 治疗有反应是令人欣慰的，但最近一项虽小但有意义的研究表明，将治疗应用于新诊断的疾病（至少在 MSI-H 直肠癌中）可使患者普遍获得持久的完全缓解，甚至可以避免手术。新辅助 ICIs 治疗在黑色素瘤和皮肤鳞状细胞癌中也显示出益处。新的检查点抑制剂和其他免疫疗法正在开发中，但不幸的是，大多数处于缺乏相关生物标志物的临床试验阶段。因此，免疫治疗领域可以借鉴精准基因组学领域的经验，在精准基因组学中，靶向药物通常在肿瘤携带分子靶点的患者中进行研究。下一代精准免疫治疗临床试验应确定每个肿瘤和宿主的免疫环境，包括但不限于突变负荷、新抗原免疫原性、MHC 呈递新抗原的能力以及 T 细胞识别新抗原的能力，以及肿瘤利用的检查点。可以使用基因组、转录组、蛋白质组和其他检测方法来研究肿瘤的上述特征，从而选择肿瘤免疫标志物与特定免疫疗法最匹配的患者。