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为解决肿瘤免疫逃逸及 PD-1/PD-L1 抑制剂疗效受限问题，研究人员开展了关于 PD-L1 在恶性肿瘤中作用的研究。结果发现 PD-L1 在多种肿瘤中高表达，参与免疫逃逸和肿瘤进展，其可作为治疗靶点。该研究为优化肿瘤治疗策略提供依据12。
在癌症的世界里，肿瘤细胞就像一群狡猾的 “敌人”，它们总能想出各种办法躲避人体免疫系统的攻击，从而不断发展壮大，威胁着人们的生命健康。其中，肿瘤细胞对免疫检查点的操控，成为了它们逃避 “追捕” 的关键手段。免疫检查点本是人体免疫系统的 “刹车” 机制，可在肿瘤环境中却被肿瘤细胞利用。 Programmed cell death ligand-1（PD-L1）作为重要的免疫检查点配体，在肿瘤的发生发展过程中扮演着极为关键的角色。
目前，针对 PD-1/PD-L1 的免疫检查点阻断（ICB）疗法虽在多种癌症治疗中取得一定成果，但只有一小部分患者能获得长期缓解，在实体肿瘤治疗中还面临着不良反应和耐药等问题。而且，PD-L1 在细胞内的作用及分子机制尚未完全明确。为了深入了解 PD-L1，探索更有效的肿瘤治疗方法，来自 Isfahan University of Medical Sciences 等机构的研究人员展开了一系列研究 。研究成果发表在《Clinical and Experimental Medicine》上，为肿瘤治疗领域带来了新的曙光。
研究人员在探索 PD-L1 的分子机制时，采用了多种技术方法。在研究其转录调控机制时，运用了基因沉默和过表达技术，观察相关转录因子对 PD-L1 表达的影响；对于非编码 RNA 调控 PD-L1 的研究，通过构建细胞模型和进行 RNA 干扰实验来验证；在研究 PD-L1 与肿瘤细胞及免疫细胞的相互作用时，使用了细胞共培养和免疫荧光等技术。同时，研究中还涉及大量临床样本分析，包括多种癌症患者的组织样本和血液样本，以此探究 PD-L1 在不同癌症中的表达情况及临床意义。
1. PD-L1 和 PD-1 的分子结构与信号通路
PD-L1 是 B7 家族成员，由 CD274 基因编码，是一种 I 型跨膜蛋白。它广泛存在于多种免疫细胞及其他细胞类型中，在肿瘤细胞中常高表达。其蛋白结构包含 IgV-like 结构域、IgC-like 结构域、跨膜结构域和具有信号转导能力的胞内区域。胞内区域的 “RMLDVEKC” 和 “DTSSK” 基序在调节干扰素驱动的细胞毒性活动中起关键作用 。PD-L1 主要通过激活 mTOR-AKT 等信号通路，促进肿瘤细胞增殖、存活、转移和耐药。例如，“RMLDVEKC” 基序可阻碍 STAT3 磷酸化和 caspase 介导的凋亡过程。同时，PD-L1 的表达还与上皮 - 间质转化（EMT）相关，激活 PD-L1 可刺激 PI3K-Akt-mTORC1 等信号通路，促进肿瘤生长。
PD-1 属于 B7-CD28 免疫球蛋白超家族，由 PDCD1 基因编码。其结构包括胞外 IgV-like 结构域、茎区、跨膜结构域和胞质尾，胞质尾含有免疫受体酪氨酸抑制基序（ITIM）和免疫受体酪氨酸开关基序（ITSM）。PD-1 主要表达于活化的 T 细胞等免疫细胞上，与 PD-L1 结合后，招募 SHP-2 酪氨酸磷酸酶，使 T 细胞受体（TCR）信号蛋白去磷酸化，抑制 PI3K-PDK1-AKT-mTOR 等信号通路，从而抑制免疫细胞活化，导致肿瘤免疫逃逸。
2. PD-L1 的转录调控
PD-L1 的表达受多种转录因子调控，其中 MYC、STAT 家族成员、核因子 κB（NF-κB）、缺氧诱导因子 1α（HIF-1α）和细胞周期蛋白依赖性激酶 5（CDK5）较为突出。MYC 可与 PD-L1 启动子区域结合，调节其转录活性，MYC 失活或敲低会使 PD-L1 水平显著下降。细胞因子 IFN-γ 通过激活 JAK-STAT 信号级联反应，使 STAT3 直接结合到 PD-L1 启动子上，促进其表达。而 PD-L1 过表达又会影响 STAT 信号通路，促进促血管生成因子的分泌，加速肿瘤发生。在黑色素瘤细胞中，IFN-γ 激活 NF-κB 可增强 PD-L1 表达；在前列腺癌中，RelB 作为 NF-κB 家族成员，通过结合 PD-L1 启动子区域的 NF-κB 反应元件，提升其表达 。
3. 外泌体和可溶性 PD-L1
外泌体是直径 30 - 150nm 的细胞外小囊泡，肿瘤来源的外泌体含有多种生物分子，包括外泌体 PD-L1（exoPD-L1）。exoPD-L1 可直接与淋巴细胞上的 PD-1 受体结合，抑制 T 细胞功能，包括激活、细胞毒性和细胞因子分泌，还能抑制树突状细胞分化、诱导其凋亡并增加调节性 T 细胞（Treg）比例。其合成和释放受 IFN-γ 等因素调节，通过 JAK/STAT 途径激活 IRF-1，可增加 exoPD-L1 的产生；缺氧环境则通过 HIF-STAT3 途径促进其生成。exoPD-L1 已成为重要的预后生物标志物，与多种癌症的肿瘤进展、转移和患者生存率降低相关 。
膜结合型 PD-L1 经内源性基质金属蛋白酶（MMPs）蛋白水解切割或转录后可变剪接，可产生可溶性 PD-L1（sPD-L1）。sPD-L1 与膜结合型 PD-L1 一样，能与 PD-1 结合并传递负调节信号，诱导 T 细胞凋亡，损害其功能。
4. 非编码 RNA：miRNAs、lncRNAs 和 circRNAs
非编码 RNA 在调节 PD-L1 表达中发挥重要作用。微小 RNA（miRNAs）是一类长度为 20 - 22 个核苷酸的非编码 RNA，可通过与 PD-L1 mRNA 的 3'- 非翻译区（3'-UTR）互补结合，导致其降解或抑制翻译，从而调节 PD-L1 表达。例如，miR-561-3p 通过靶向 ZEB1、HIF1A 和 MYC 基因，降低 PD-L1 表达，抑制乳腺癌细胞增殖并诱导凋亡；miR-138-5p 在结直肠癌中作为肿瘤抑制因子，部分通过下调 PD-L1 发挥作用 。
长链非编码 RNA（lncRNAs）和环状 RNA（circRNAs）可通过海绵吸附 miRNAs，间接调节 PD-L1 表达。如 lncRNA MALAT1 通过海绵吸附 miR-195，调节 PD-L1 表达，影响弥漫性大 B 细胞淋巴瘤的细胞增殖、迁移和免疫逃逸；circFOXK2 通过海绵吸附 miR-485-5p，增加 PD-L1 表达，促进非小细胞肺癌的肿瘤发生 。
5. PD-L1 的表观遗传调控
表观遗传调控包括组蛋白乙酰化、甲基化和磷酸化等，对 PD-L1 表达至关重要。组蛋白 H3 在 PD-L1 启动子区域的乙酰化可增加其表达，在肺癌、乳腺癌和肝癌等多种耐药癌细胞中均有体现 。组蛋白去乙酰化酶 - 3（HDAC3）可调节 PD-L1 转录，抑制 HDAC3 可增加 IFN-γ 产生，进而促进 PD-L1 转录和激活；组蛋白乙酰转移酶 - 1（HAT1）激活则增强 PD-L1 转录，与不良预后相关 。虽然组蛋白甲基化对 PD-L1 表达的作用尚不明确，但组蛋白磷酸化在肿瘤细胞有丝分裂中具有重要影响。例如，表皮生长因子（EGF）诱导丙酮酸激酶同工酶 M2（PKM2）磷酸化并转移到细胞核，最终使组蛋白 H3 在 Thr11 位点磷酸化，诱导 PD-L1 表达 。
6. PD-L1 在癌症中的重要性
6.1 PD-L1 与实体肿瘤
PD-L1 在多种实体肿瘤中高表达，如非小细胞肺癌（NSCLC）、黑色素瘤、膀胱癌、肾癌、前列腺癌、乳腺癌、头颈部癌、食管癌、胃癌、结直肠癌和宫颈癌等 。在 NSCLC 中，高 PD-L1 表达与肿瘤增殖、侵袭性增加和患者生存率降低相关，但对基于 PD1/PD-L1 的免疫检查点疗法响应更好；黑色素瘤中，PD-L1 在恶性黑色素细胞和免疫细胞上均有表达，治疗前活检标本中 PD-L1 的存在有助于增强抗肿瘤反应；膀胱癌中，PD-L1 表达与肿瘤分级相关，高等级膀胱癌中 PD-L1 表达更高 。
前列腺癌患者中，PD-L1 表达存在差异，转移性去势抵抗性前列腺癌（mCRPC）中表达更高，是预测高风险患者的不良预后生物标志物 。乳腺癌中，PD-L1 表达与高风险临床病理特征相关，如肿瘤大小、组织学分级、Ki-67 增殖指数、雌激素受体（ER）和孕激素受体（PR）阴性、三阴性乳腺癌（TNBC）表型和生存率降低相关，但靶向 PD-L1 有望成为治疗乳腺癌的新策略 。
胃癌中，PD-L1 表达常用联合阳性评分（CPS）评估，其表达与抗 PD-1/PD-L1 疗法的疗效相关，PD-L1 阳性患者对派姆单抗（pembrolizumab）的总体缓解率更高 。结直肠癌中，PD-L1 不仅在肿瘤细胞上表达，还在肿瘤浸润免疫细胞上表达，且在肝肺转移灶中的表达比原发性肿瘤更普遍 。肝癌中，高 PD-L1 表达与患者生存率降低相关，但在接受抗 PD-1/PD-L1 疗法的晚期肝癌患者中，PD-L1 阳性表达与更好的总体缓解率相关 。胶质瘤中，PD-L1 表达的预后意义存在争议，有研究认为其与胶质母细胞瘤患者总体生存率降低相关，但也有观点认为血液中 PD-L1 检测可作为重要的预后指标和治疗靶点 。
6.2 PD-L1 与血液系统恶性肿瘤
血液系统恶性肿瘤包括白血病和淋巴瘤等，免疫检查点及其配体的表达在这些疾病的预后和治疗中至关重要。在髓系白血病中，急性髓系白血病（AML）和慢性髓系白血病（CML）较为常见。AML 中，PD-L1 在白血病细胞上的表达与患者预后不良相关，IFN-γ 可上调 PD-L1 水平，促进调节性 T 细胞扩增，且 PD-L1 影响 AML 细胞的代谢重编程，促进其生存和增殖 。CML 中，白血病细胞上的 PD-L1 与细胞毒性 T 淋巴细胞（CTLs）上高表达的 PD-1 结合，阻碍 CTLs 的细胞毒性功能，导致疾病进展 。
在淋巴系白血病中，急性淋巴细胞白血病（ALL）在儿童中常见，慢性淋巴细胞白血病（CLL）在成人中常见 。新诊断的 B-ALL 患者常表达 PD-L1，其预后意义存在争议，不同的表达形式（mRNA 或蛋白质水平）可能有不同的影响 。CLL 中，细胞间 CD84 介导的相互作用通过激活 Akt-mTOR 途径增加 PD-L1 表达，导致 T 细胞耗竭，BTK 抑制剂依鲁替尼（Ibrutinib）可抑制 PD-L1 表达，增强肿瘤特异性免疫反应 。
淋巴瘤是血液系统常见的恶性疾病，包括霍奇金淋巴瘤（HL）和非霍奇金淋巴瘤（NHL） 。B 细胞恶性淋巴瘤中 PD-L1 高表达，与治疗时间呈负相关，可作为诊断 B 细胞淋巴瘤的重要生物标志物和免疫治疗靶点 。经典霍奇金淋巴瘤（CHL）中，PD-L1 表达与主要组织相容性复合体 II 类（MHC-II）表达相关，可促进辅助性 T 细胞（TH）募集和 TH1 调节细胞积累，有望成为治疗靶点 。
7. PD-L1 作为治疗靶点
7.1 单克隆抗体
抗 PD-L1 单克隆抗体在癌症治疗中展现出巨大潜力，可单独使用或与其他药物结合，将细胞毒性药物靶向递送至表达 PD-L1 的肿瘤细胞 。阿替利珠单抗（Atezolizumab）、度伐利尤单抗（Durvalumab）和阿维鲁单抗（Avelumab）是常用的抗 PD-L1 抗体，目前还有多种新型抗体在研究中，如抗 PD-L1 mAb 克隆 10F.9G2（IgG2b）等 。
7.2 小分子抑制剂
小分子抑制剂可克服单克隆抗体的一些局限性，如难以穿透肿瘤组织和免疫原性问题 。多种小分子通过不同机制作用于 PD-L1，如抑制其表达（JQ1、奥希替尼（Osimertinib）和 eFT508 等）、增强其降解（PD-LYLSO、姜黄素（Curcumin）和二甲双胍（Metformin）等）或阻断其与 PD-1 的相互作用（AUNP-12、BMS202、TPP-1 和 CA-170 等），目前大多处于临床前研究阶段 。
7.3 与 PD-L1 阻断的联合疗法
为提高 PD-L1 阻断疗法的疗效，可将其与化疗、放疗、抗血管生成抑制剂等传统疗法联合，也可与其他免疫检查点抑制剂（如抗 CTLA-4 药物）或共刺激途径激活剂联合，还可与靶向疗法（如表皮生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂（EGFR-TKIs）、Ras 靶向疗法等）联合 。早期临床试验已取得一些令人鼓舞的结果，但仍需进一步研究优化和验证这些联合治疗策略 。
研究结论表明，PD-L1 在肿瘤细胞中的高表达通过与 PD-1 相互作用，抑制抗肿瘤免疫反应，促进肿瘤生长和存活 。深入了解 PD-L1 的分子机制和临床意义，对于开发更有效的肿瘤治疗方法至关重要 。靶向 PD-L1 为改善癌症治疗效果提供了重要机遇，但仍需进一步深入研究其分子和临床方面的特性，探索更多细胞内效应，如对代谢过程和下游信号通路的影响，开发和评估新型小分子抑制剂，研究其单独使用及联合其他疗法的疗效，为肿瘤患者带来更多希望 。这项研究为肿瘤治疗领域指明了新的方向，有助于推动个性化治疗的发展，提高癌症患者的生存率和生活质量 。
