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为解决结直肠癌（COAD）预后差、缺乏有效预后生物标志物和药物靶点的问题，研究人员开展了 COAD 中坏死性凋亡与线粒体自噬相关关键基因的研究。结果发现 UCHL1 等 4 个关键基因与 COAD 预后相关，构建的模型可用于风险分层，为临床治疗提供了新工具。
在癌症的世界里，结直肠癌（Colorectal Cancer，COAD）就像一个难以攻克的堡垒。它在发达国家是第三大常见恶性肿瘤，2018 年其致死率高达 48.9% 。即便医疗技术不断进步，可结直肠癌患者的五年生存率仍徘徊在 65% 左右，一旦病情发展到转移阶段，预后更是急剧恶化。目前的治疗手段，如手术、化疗和放疗，在分子层面难以精准打击 COAD，导致耐药、复发和转移等问题频发。这让人们迫切需要寻找新的预后生物标志物和药物靶点，来改善患者的命运。
在这样的背景下，山东师范大学医院、山东第一医科大学等机构的研究人员挺身而出，开展了一项意义重大的研究。他们聚焦于坏死性凋亡（necroptosis）和线粒体自噬（mitophagy）这两个在细胞死亡调控和内环境稳定中起着关键作用的过程，试图找出与 COAD 相关的关键基因，并明确其预后价值 。这项研究成果发表在《Discover Oncology》上，为结直肠癌的研究和治疗开辟了新的道路。
研究人员在探索之旅中，采用了多种强大的技术方法。他们从癌症基因组图谱（The Cancer Genome Atlas，TCGA）和基因表达综合数据库（Gene Expression Omnibus，GEO）获取数据，整合分析筛选出坏死性凋亡与线粒体自噬相关的差异表达基因（Necroptosis & Mitophagy-related Differentially Expressed Genes，N&MRDEGs）。利用功能富集分析、基因集富集分析（Gene Set Enrichment Analysis，GSEA）和基因集变异分析（Gene Set Variation Analysis，GSVA）探究这些基因的功能和相关信号通路。通过最小绝对收缩和选择算子（Least Absolute Shrinkage and Selection Operator，LASSO）回归构建预后模型，并结合多种统计分析方法进行验证 。同时，还使用细胞系实验进一步验证关键基因的表达情况。
下面来看看具体的研究结果：
- COAD 相关的坏死性凋亡与线粒体自噬相关差异表达基因：研究人员从 TCGA 数据库下载数据，分析发现 COAD 组和正常组之间有大量差异表达基因，经过一系列筛选，最终确定了 53 个 N&MRDEGs。
- 基因本体（GO）和京都基因与基因组百科全书（KEGG）通路富集分析：对这 53 个 N&MRDEGs 进行 GO 和 KEGG 富集分析，发现它们参与了许多重要的生物学过程和信号通路，比如调节自噬、NF-κB、PI3K-Akt、MAPK 等信号通路，这些过程和通路与肿瘤的发生发展密切相关。
- GSEA 和 GSVA 分析：GSEA 分析显示 N&MRDEGs 显著参与 TCR 通路、NF-κB 通路等多个生物学功能和信号通路；GSVA 分析则发现 COAD 组和正常组在脂肪酸代谢、TGF-β 信号等多个基因集存在显著差异。
- 构建 COAD 预后模型：通过 LASSO 回归分析，研究人员确定了 UCHL1、HSPA1A、MAPK8 和 PLEC 这 4 个关键基因，并构建了预后模型。该模型显示，高风险组患者的预后更差，风险评分在预测患者生存结局方面有显著差异。
- 关键基因在高低风险组的表达差异分析：分析发现这 4 个关键基因在高风险组的表达水平显著高于低风险组。ROC 曲线分析表明，HSPA1A 和 PLEC 区分高低风险组的准确性较高，UCHL1 和 MAPK8 的准确性则为中等。
- 关键基因在 COAD 和正常组的差异表达分析：整合 GEO 数据库数据并消除批次效应后分析发现，UCHL1 和 HSPA1A 在 COAD 组的表达显著低于正常组。Friends 分析确定 HSPA1A 是 COAD 生物学过程中的关键基因，ROC 曲线分析显示 UCHL1 在区分 COAD 和正常组织方面准确性很高。
- 构建 TCGA 数据集 COAD 多变量 Cox 预后模型：通过单变量和多变量 Cox 回归分析构建模型，nomogram 显示 PLEC 是最具影响力的预后变量。校准分析和决策曲线分析（Decision Curve Analysis，DCA）表明该模型在预测 1 年生存率方面准确性较高，且具有一定的临床实用性。
- 验证 COAD 细胞中与坏死性凋亡和线粒体自噬相关的关键基因：利用 GSE8671 数据集和细胞系实验验证发现，与正常组织相比，UCHL1、HSPA1A 和 PLEC 在结直肠腺瘤和 COAD 细胞系中的表达显著降低，MAPK8 在各组中的表达则无明显差异。
综合研究结果，研究人员得出结论：UCHL1、HSPA1A、MAPK8 和 PLEC 是 COAD 的预后生物标志物，构建的预后模型为临床风险分层提供了新工具，有助于进一步探究 COAD 的潜在分子机制。不过，这项研究也存在一些局限性，比如缺乏湿实验验证、样本量有限、临床验证不足等 。未来还需要更多的研究来克服这些问题，让研究成果更好地应用于临床实践，为结直肠癌患者带来新的希望。
