CCR8拮抗剂通过重塑肿瘤浸润性Tregs表型抑制肝癌进展的机制研究

编辑推荐：肝癌免疫治疗面临肿瘤微环境(TME)免疫抑制的挑战，上海交通大学医学院团队发现CCR8+ Tregs在肝癌组织中显著富集，自主研发的CCR8拮抗剂IPG0521m通过将Tregs从高免疫抑制表型转化为低免疫抑制表型，显著增强CD8+ T细胞和NK细胞抗肿瘤活性，为肝癌免疫治疗提供新靶点。

　　肝癌作为全球第六大常见癌症，其免疫治疗面临肿瘤免疫微环境(TIME)高度免疫抑制的瓶颈。传统PD-1/PD-L1抑制剂虽取得突破，但应答率不足30%，亟需新靶点。调节性T细胞(Tregs)是TIME中关键的免疫抑制细胞，但系统性清除会引发自身免疫病。近年研究发现趋化因子受体CCR8在肿瘤浸润性Tregs(TI-Tregs)特异性高表达，但其在肝癌中的作用机制尚不明确。

上海交通大学医学院团队联合免疫噬菌体生物技术公司，通过分析TCGA数据库和90对肝癌患者组织样本，首次证实CCR8⁺细胞在肝癌组织显著富集且与不良预后相关。研究团队自主研发了跨物种CCR8拮抗抗体IPG0521m，其独特结合CCR8第二胞外域(ECD2)的Asp97位点，能有效阻断CCL1诱导的STAT3信号通路。在H22肝癌小鼠模型中，IPG0521m治疗使肿瘤体积缩小75%，且呈现剂量依赖性。

研究采用多组学技术揭示作用机制：通过流式细胞术发现IPG0521m虽未改变Tregs数量，但使CD8⁺ T细胞浸润增加3倍；单细胞RNA测序(scRNA-seq)首次将TI-Tregs分为FoxP3^hi（低免疫抑制）、FoxP3^int（高免疫抑制）和FoxP3^low（高增殖）三个亚群。IPG0521m使FoxP3^int亚群比例从45%降至18%，同时FoxP3^hi亚群从30%升至62%。体外实验证实CCL1刺激可使Tregs的Lag3和Ctla4表达升高2-3倍，而IPG0521m能完全逆转此效应。

研究还发现IPG0521m重塑了整体免疫格局：CD8⁺ T细胞中增殖亚群增加2倍且颗粒酶B表达升高；NK细胞中细胞毒性亚群NK_Prf1增加1.8倍；髓系细胞中MDSCs减少60%而M1型巨噬细胞增加2倍。通过CD8⁺ T细胞清除实验证实，IPG0521m的抗肿瘤效应70%依赖CD8⁺ T细胞。

该研究突破性发现CCR8不仅是TI-Tregs标志物，更是其免疫抑制功能的关键调控因子。相比ADCC策略可能引起全身副作用，CCR8拮抗剂通过表型重塑实现精准免疫调控，为肝癌联合免疫治疗提供新思路。论文发表于《Journal of Experimental》，为全球首个针对肝癌CCR8靶点的转化医学研究，相关专利已进入临床申报阶段。