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这篇综述通过系统回顾和荟萃分析，发现透析患者患泌尿系统恶性肿瘤（MUCs）的风险显著增加，尤其是肾 / 肾盂癌。研究还指出女性、年轻、亚洲患者及透析第一年风险更高，为透析患者癌症筛查提供了重要依据，值得关注。
### 透析患者泌尿系统癌症风险研究背景
终末期肾病（ESRD）患者肾功能严重受损，若不进行肾移植或透析，将难以维持长期生存。目前，透析是 ESRD 患者最常见的治疗方式，它能缓解严重并发症、延长患者生命。随着透析患者预期寿命的延长，癌症已成为影响他们健康的重要问题。然而，透析患者进行癌症筛查面临诸多挑战，如药物性急性肾损伤、影像学检查受限以及心血管疾病和感染等竞争死因，使得针对普通人群的癌症筛查建议并不适用于 ESRD 患者。
透析患者相较于普通人群，患癌症的风险更高，这主要是由于免疫系统功能障碍、肾功能受损导致致癌物质积累、DNA 修复机制受损以及慢性炎症等因素。在 ESRD 患者的恶性肿瘤中，泌尿系统癌症（UCs）占比较大，包括肾癌、膀胱癌和前列腺癌。而且，透析患者因癌症导致的死亡率比普通人群高 2.6 倍，泌尿系统癌症的发生会显著影响患者预后和生活质量。例如，中国一项研究表明，肾癌在透析患者中的癌症死亡率高于普通人群，且透析患者的膀胱癌在诊断时往往处于病理晚期，常需进行根治性膀胱切除术，但预后较差。尽管透析患者的癌症负担已受到关注，但关于该人群泌尿系统恶性肿瘤风险的研究仍有限，且结果存在争议。因此，开展此项研究，旨在评估和比较透析患者患主要泌尿系统癌症（MUCs，即膀胱癌、前列腺癌和肾 / 肾盂癌）的风险，为制定癌症筛查方案和改善患者护理提供依据。
研究方法
- 文献检索：本研究按照系统评价和荟萃分析的指南（PRISMA 2020）进行，已在 PROSPERO 注册（唯一标识符 “CRD42023450318”）。研究人员通过 PubMed、Embase 和 Web of Science 等公共数据库进行全面文献检索，检索截止日期为 2024 年 6 月，限定研究对象为人类且文献为英文。检索时使用了 “Cancer”“dialysis”“Kidney”“Bladder”“Prostate” 等关键词，并通过 “AND”“OR” 等运算符组合检索。由两名团队成员（JJY 和 BR）在资深作者（LRL）的监督下筛选所有已识别的摘要，先通过标题和摘要进行初步筛选，排除重复文献，再依据预定义的纳入和排除标准进行二次筛选，最后对纳入研究的全文进行详细审查。
- 纳入和排除标准：纳入标准为基于人群的 ESRD 透析患者队列研究，收集透析患者泌尿系统癌症发病率信息，且有足够信息将透析人群与标准人群匹配以计算癌症标准化发病率（SIR）。排除标准包括所有肾移植患者的研究、透析前诊断癌症的研究、无 SIR 或预期病例数信息的研究、无法提取数据的研究、临床试验和非原创性研究（如信件、综述、社论、会议摘要），同时排除无法获取全文的研究以及非黑色素瘤皮肤癌（NMSC）相关研究，因为其在临床和登记数据中漏报率高。研究人员使用纽卡斯尔 - 渥太华质量评估量表（NOS）对队列研究质量进行独立评估，该量表从选择、可比性和结果等方面对非随机研究进行评价，每个项目根据情况评为 “是”（1 分）、“否”（0 分）或 “不清楚”（0 分），总分范围为 0 - 9 分，8 - 9 分为高质量，6 - 7 分为中等质量，≤5 分为低质量。
- 数据提取与分析：两名作者使用预先设计的表格独立提取人口统计学和结果数据，如有冲突则由资深研究人员进行干预。提取的数据包括研究设计、第一作者、发表年份、地理来源、数据来源、透析患者数量、透析类型（血液透析或腹膜透析）、性别、随访时间、人年数、首次透析时的平均年龄、癌症诊断及其他相关参数。主要提取的结果指标为除 NMSC 外所有癌症的 SIR、膀胱癌、前列腺癌和肾 / 肾盂癌的 SIR。研究数据来源于公开可获取的资源，并进行了去识别化处理以保护患者隐私，作者在引用时遵循版权和知识产权规定。在统计分析方面，采用 SIR 及其 95% 置信区间（CIs）评估癌症发生的相对风险，若至少两项研究中有特定癌症类型的 SIR 数据，则纳入分析。使用 Cochrane Q 检验、p 值和I2统计量评估异质性，若异质性具有统计学意义（p<0.05或I2>50%），则采用随机效应模型；否则采用固定效应模型，p<0.05被认为具有统计学意义。由于研究数量有限，采用 Egger 检验评估发表偏倚，并通过依次剔除单个研究进行单向敏感性分析，以评估其对总体结果的影响，所有统计分析均使用 STATA 17.0 软件完成。
研究结果
- 研究特征：最终纳入统计分析的 10 篇文章来自 15 个数据源，大多为中高质量研究，共涵盖 1362196 名透析患者，这些患者来自欧洲、澳大利亚、新西兰、中国、新加坡和美国，研究时间跨度为 1989 年至 2019 年，均为多中心队列研究，其中最大的研究包含 831804 名透析患者。
- 患者特征：透析人群中男性 504607 人，女性 404813 人，随访总人年数为 2161044.1，平均随访时间为 2.7 年（范围 2.2 - 3.9 年）。血液透析是主要的透析方式，有超过 465923 名患者接受血液透析，首次透析的平均年龄为 57.8 岁（范围 49 - 70 岁）。在观察期内，64248 名患者（占透析人群的 4.7%）患癌症，其中 17120 名患者（占 1.3%）被诊断为 MUCs，占所有癌症病例的 25% 以上。MUC 患者中，5042 人（7.85%）患肾 / 肾盂癌，4065 人（6.33%）患膀胱癌，8013 人（12.47%）患前列腺癌。肾 / 肾盂癌、膀胱癌和前列腺癌的预期发病率分别为 1298.40 例、2626.23 例和 8696.61 例。癌症诊断时的平均年龄为 61.0 岁，从透析开始到癌症诊断的平均时间，肾癌为 38.0 个月（范围 20.4 - 54.0），膀胱癌为 47.3 个月（范围 14.7 - 89.0），前列腺癌为 40.3 个月（范围 30.0 - 58.0），MUC 总体为 19.1 个月（范围 10.5 - 27.6）。
- 证据合成：荟萃分析结果显示，透析患者患癌症的风险显著增加（SIR=1.40，95% CI：1.28 - 1.54），其中 MUCs（SIR=1.76，95% CI：1.45 - 2.14）、肾 / 肾盂癌（SIR=4.73，95% CI：3.96 - 5.64）和膀胱癌（SIR=1.89，95% CI：1.61 - 2.21）风险增加明显，但前列腺癌的 SIR 无显著差异（SIR=0.94，95% CI：0.79 - 1.11）。同时，所有癌症（除 NMSC 外）和 MUCs 的风险分别比普通人群高 1.38 倍和 1.43 倍，肾 / 肾盂癌的相对风险最高，比普通人群高 3.97 倍。然而，Cochrane Q 检验、异质性 p 值和I2统计量表明，所有癌症（除 NMSC 外）、MUCs、肾 / 肾盂癌、膀胱癌和前列腺癌的 SIR 合并分析存在高度异质性（I2均大于 50%，p 值均小于 0.05），因此采用随机效应模型汇总结果。
- 敏感性分析：进行单向敏感性分析，依次剔除每个研究后，新的合并结果显示 SIR 稳定，表明总体结果不受任何单个研究的过度影响。除 NMSC 外所有癌症、主要泌尿系统癌症、肾 / 肾盂癌、膀胱癌和前列腺癌的 SIR 估计范围分别为 1.34 - 1.42、1.39 - 1.47、3.65 - 4.22、1.59 - 1.79 和 0.84 - 0.95。
- 亚组分析：基于性别、首次透析年龄、透析开始时间、原发性肾病和种族进行亚组分析。结果显示，女性在所有癌症（SIR=1.48，95% CI：1.30 - 1.68）、肾癌（SIR=4.98，95% CI：2.32 - 10.67）和膀胱癌（SIR=4.19，95% CI：2.14 - 8.22）方面的风险显著高于男性；首次透析年龄在 0 - 34 岁的患者，所有癌症（SIR=4.09，95% CI：2.59 - 6.47）、肾癌（SIR=38.04，95% CI：18.46 - 78.39）和膀胱癌（SIR=16.26，95% CI：5.27 - 50.19）风险最高，且风险随年龄增长而降低；透析第一年，所有癌症（SIR=2.16，95% CI：1.53 - 3.04）、肾癌（SIR=8.16，95% CI：4.45 - 14.96）和膀胱癌（SIR=2.33，95% CI：1.47 - 3.67）风险最高；原发性肾病中，肾小球肾炎与所有癌症（SIR=1.53，95% CI：1.34 - 1.75）和肾癌（SIR=5.03，95% CI：3.52 - 7.18）的高风险相关，而糖尿病肾病（SIR=0.89，95% CI：0.77 - 1.03）和肾小球肾炎（SIR=1.43，95% CI：0.82 - 2.49）对透析期间膀胱癌的发生似乎无影响；亚洲患者在所有癌症（SIR=1.54，95% CI：1.33 - 1.78）、肾癌（SIR=8.22，95% CI：3.58 - 18.87）和膀胱癌（SIR=2.75，95% CI：1.67 - 4.53）方面的风险显著高于非亚洲患者。前列腺癌在各亚组分析中与风险均无显著关联。
- 发表偏倚：由于研究数量有限，未进行 Begg 漏斗图评估发表偏倚，但 Egger 检验和 Begg 检验结果表明，所有癌症（除 NMSC 外）、MUCs、肾 / 肾盂癌、膀胱癌和前列腺癌的 SIR 估计均无发表偏倚（P Egger's test 和 P Begg's test 均大于 0.05）。
讨论
随着透析患者生存期延长，癌症筛查对这一群体愈发重要，但目前尚无针对透析人群的标准癌症筛查建议，且在透析患者中采用普通人群的癌症筛查方法并不具有成本效益。本研究旨在通过回顾文献，明确透析患者泌尿系统癌症的特征，以经济可行的方式提高患者生存率。研究发现，透析患者 MUCs 的累积风险在平均随访 2.7 年后比普通人群高 1.74 倍，且这一风险超过透析期间所有癌症的风险。这种风险增加可能与 CKD 的性质、泌尿系统异常以及 ESRD 患者的特定风险因素有关，如获得性囊性肾病、马兜铃酸暴露、环磷酰胺和某些镇痛药的使用等。此外，常规使用可靠的肿瘤标志物（如 PSA）可能有助于在这一人群中早期发现癌症。
在透析期间的主要泌尿系统癌症中，肾 / 肾盂癌风险最高，而前列腺癌的发病率似乎与透析无关。这与先前研究一致，即肾癌在透析患者所有癌症中相对风险最高，且从透析开始到发现肾癌的平均时间在所有 MUCs 中最长。透析患者肾癌风险高的原因可能包括对肾脏的医学监测增加、透析期间获得性囊性肾病的高患病率（通常在透析 3 - 7 年后发生，与 1.6 - 7% 的肾细胞癌发生率相关）以及马兜铃酸肾病、巴尔干肾病、镇痛剂肾病、口服环磷酰胺和尿液中高浓度有毒废物转运缓慢（与尿路移行细胞癌相关）等风险因素。对于前列腺癌，虽然雄激素治疗肾衰竭贫血可能存在潜在致癌作用，但目前尚无临床证据支持。
本研究的荟萃分析存在高度异质性，通过亚组分析发现，性别方面，女性透析患者在所有癌症、肾癌和膀胱癌的 SIR 高于男性，提示需加强对女性的癌症监测；年龄方面，年轻患者癌症风险更高，且风险随年龄增长而降低，可能与年轻个体基线癌症风险低以及老年 ESRD 患者癌症筛查强度降低有关；透析开始时间方面，癌症风险在透析第一年最高，随后逐渐降低，这可能与监测偏倚有关，即透析初期更密集的医疗监测导致既增加了对已有恶性肿瘤的检测，也提高了肾替代治疗早期的癌症诊断率，且有研究表明长期透析幸存者的健康状况可能与部分无严重并发症的普通人群相当；原发性肾病方面，肾小球肾炎与所有癌症和肾癌的高风险相关，而糖尿病肾病和高血压肾病风险较低，原发性肾病、相关泌尿系统异常或获得性肾囊肿疾病可能在特定部位促进癌症发生；种族方面，亚洲患者在所有癌症、肾癌和膀胱癌的 SIR 较高，但亚洲亚组内除 NMSC、膀胱癌和前列腺癌外，其他癌症的异质性分析未发现显著差异，亚洲患者癌症风险升高可能与遗传、环境和医疗保健相关因素有关，其中马兜铃酸在传统中药中常见，可能起重要作用，但由于研究中未一致报告生活方式、吸烟、饮酒和接触某些致癌物质等混杂变量，可能限制了对这些结果的解释。
透析导致癌症风险增加可能通过多种机制。一是免疫功能受损，多次输血和尿毒症状态可导致免疫功能下降，尿毒症毒素和致癌化合物积累会引发促炎和免疫抑制反应的拮抗作用，促进癌症发展；二是慢性透析可通过抑制淋巴细胞的 DNA 修复机制和降低抗氧化防御系统，导致 DNA 损伤；三是透析患者免疫功能受损易患慢性感染，尤其是病毒感染，透析相关的慢性炎症和细胞因子水平升高会进一步加重 DNA 损伤和修复障碍；四是使用各种药物，特别是用于治疗基础肾病的免疫抑制药物（如硫唑嘌呤和环磷酰胺）与癌症发病率增加有关，某些含有马兜铃酸的中药制剂也可诱发慢性间质性肾炎和尿路癌症，尤其是移行细胞癌，此外，透析相关因素（如膜材料和管路组件）也可能促进癌症发生，这些机制共同作用，特别是未修复的 DNA 损伤积累，为癌症形成创造了微环境。
虽然本研究表明透析患者癌症风险显著升高，但 ESRD 与致癌之间的因果关系仍需谨慎考量。可能存在两种机制：一是尿毒症微环境和透析相关因素（如慢性炎症、DNA 修复受损、致癌物积累）可直接促进肿瘤发生；二是 ESRD 诊断时已存在的亚临床恶性肿瘤可能通过副肿瘤效应或化疗诱导的肾毒性加速肾功能下降，从而产生诊断偏倚，使癌症看似与透析相关。本研究中透析开始后第一年癌症发病率峰值支持这两种假设，既可能反映强化监测检测到已有恶性肿瘤，也可能是急性尿毒症应激加速致癌。未来需要开展从 CKD 透析前阶段跟踪癌症发病率的纵向研究，以阐明这种复杂关系。
本研究也存在一些局限性，如研究间高度异质性、可能存在发表偏倚、某些癌症数据有限以及生活方式和药物使用等混杂因素。此外，部分亚组数据缺失，可能影响对透析相关癌症风险的深入理解。为进一步明确这种复杂关系，未来前瞻性队列研究应在 CKD 透析前阶段启动癌症筛查，以便更好地了解 ESRD 与癌症风险之间的因果动态关系。
结论
本系统综述和荟萃分析表明，透析患者患泌尿系统癌症的风险增加，尤其是肾 / 肾盂癌和膀胱癌。医生在为患者进行癌症筛查时，应优先考虑这些恶性肿瘤，并仔细考虑患者的具体因素，如预期寿命和个体风险因素。未来还需要开展大规模、设计良好的前瞻性研究，以阐明肾替代治疗与癌症风险之间的联系，并优化这一脆弱人群的筛查策略。
