编辑推荐：
这篇系统评价和荟萃分析，聚焦神经肌肉阻滞拮抗剂（NMBRs）对围手术期神经认知障碍（PND）的影响。研究发现，与新斯的明相比，使用舒更葡糖钠（sugammadex）能改善早期围手术期神经认知功能，且不增加不良事件发生率，值得关注。
一、研究背景
围手术期神经认知障碍（Perioperative neurocognitive disorders，PND）是麻醉和手术患者常见的中枢神经系统并发症。它表现为认知功能改变，像记忆受损、注意力不集中、执行功能下降等，这些症状可能在术后持续数月甚至数年。根据症状出现时间，PND 可分为术前神经认知障碍（NCD）、术后谵妄（Postoperative delirium，POD）和术后神经认知障碍（Postoperative neurocognitive disorders，POND）。大型手术后 PND 的发生率差异很大，术后 1 个月报告的发生率在 17% - 28% 之间。PND 与住院时间延长、30 天死亡率增加、医疗费用升高以及家庭和社会经济负担加重独立相关。虽然 PND 的根本原因尚不清楚，但年龄、心理压力、神经炎症、遗传易感性和神经递质异常等因素可能起重要作用。
目前针对 PND 的治疗选择有限，因此关注针对可改变风险因素的预防策略愈发重要。其中一项重要措施是保护胆碱能系统功能，同时尽量减少围手术期抗胆碱能负荷，以保护认知功能。许多围手术期麻醉和手术因素会对胆碱能系统产生不利影响，进一步加重认知障碍。新斯的明（Neostigmine）作为一种乙酰胆碱酯酶抑制剂（Acetylcholinesterase inhibitor，ACEI），常被用作神经肌肉阻滞拮抗剂（Neuromuscular blocking reversal agents，NMBRs），通过增加神经肌肉接头处乙酰胆碱水平来逆转术后残余神经肌肉阻滞。虽然新斯的明因其无法穿过血脑屏障（Blood-brain barrier，BBB）而不干扰正常脑功能，但升高的乙酰胆碱会激动自主神经接头前膜的毒蕈碱受体，导致不良的副交感神经效应。为减轻这些副作用，ACEI 常与抗胆碱能药物（如阿托品和格隆溴铵）一起使用。然而，这些抗胆碱能药物能穿透血脑屏障，与术后轻度记忆障碍有关。所以，ACEI 与抗胆碱能药物联合使用可能会破坏胆碱能系统的正常功能，增加 PND 的风险。
舒更葡糖钠（Sugammadex）或阿地溴铵（Adamgammadex）是一种创新的非 ACEI 肌肉松弛拮抗剂，它通过与新斯的明不同的机制有效包裹神经肌肉阻滞剂。由于其分子量较大，舒更葡糖钠无法穿过血脑屏障。多项研究表明，舒更葡糖钠在逆转神经肌肉阻滞方面比新斯的明更有效，能使患者更快恢复意识并更早拔管。虽然舒更葡糖钠能增强神经肌肉阻滞的逆转，但它对术后重要临床结局（如认知功能）是否有积极影响尚不清楚。近期关于 NMBRs 对 PND 影响的临床试验已完成，但目前尚未达成共识。临床前和临床研究证据表明，舒更葡糖钠可能具有保护脑功能和改善术后认知的潜力。然而，最近一项涉及 49468 名患者的大型回顾性研究发现，与新斯的明相比，舒更葡糖钠与术后早期谵妄发生率增加显著相关。因此，开展此项系统评价和荟萃分析很有必要。
二、研究方法
研究注册与遵循原则 ：本研究在 PROSPERO（CRD42024520287）进行了预注册，荟萃分析遵循系统评价和荟萃分析的首选报告项目（Preferred Reporting Items for Systematic Reviews and Meta-Analyses，PRISMA）声明进行。检索策略与数据来源 ：为全面收集相关研究，研究人员在多个电子数据库（包括 PubMed、Cochrane 中央对照试验注册库（CENTRAL）、Embase、Web of Science、Scopus 和中国生物医学文献数据库（China Biology Medicine，CBM））中进行了广泛搜索，时间跨度从数据库建立至 2024 年 5 月 31 日。检索词结合了医学主题词（MeSH terms）和自由文本关键词，涵盖 “新斯的明”“胆碱酯酶抑制剂”“舒更葡糖钠”“阿地溴铵”“手术”“围手术期神经认知障碍”“术后认知功能障碍”“术后谵妄”“随机对照试验（Randomized controlled trial，RCT）” 等。此外，还手动查阅了纳入文章和综述的参考文献列表，以确保不遗漏相关文章，且无语言限制。研究选择过程 ：由两名独立评审员（LW1 和 FLM）筛选数据库检索得到的记录的标题和摘要。对于初步符合标准或根据标题和摘要无法确定的文章，获取全文进行评估。评审员之间的任何分歧通过讨论解决，必要时咨询第三位资深评审员（YLL）。纳入与排除标准 ：基于人群 / 干预 / 对照 / 结局 / 研究设计（Population/Intervention/Comparator/Outcome/Study design，PICOS）框架制定标准。纳入标准为：成年择期全身麻醉手术且接受神经肌肉阻滞剂的患者；手术结束时静脉注射 NMBRs（新斯的明、舒更葡糖钠或阿地溴铵）以逆转残余神经肌肉阻滞；对照组为安慰剂或干预组中的其他药物；结局指标为研究作者定义和测量的 PND（POD、POCD、dNCR 和 PNCD）发生率；研究设计为同行评审的 RCT。排除标准包括：病例报告、会议摘要和综述；年龄小于 18 岁的患者；非静脉途径给药的研究；无法获取全文的研究。数据收集 ：设计了标准化的数据提取表，以确保在所有研究中收集一致的信息。该表包含第一作者姓名、发表年份、国家、研究设计、样本量、手术类型、患者特征（如年龄、性别和美国麻醉医师协会（American Society of Anesthesiologists，ASA）分级）、NMBRs 使用特征（如类型、剂量、时间）以及评估 PND 的具体指标或量表等关键细节。对于数据不完整或缺失的情况，联系主要作者获取更多详细信息。结局与亚组分析 ：本研究的主要结局是术后 7 天内 PND 的发生率，每个研究中 PND 的诊断基于作者自己的问卷和报告结果，包括 POD、POCD、dNCR 和 PNCD。若这些事件在多个时间点报告，则使用最后一次评估进行分析。次要结局包括术后恶心呕吐（Postoperative nausea and vomiting，PONV）、拔管时间、达到四个成串刺激（Train-of-Four，TOF）比值≥0.9 的时间、麻醉后监护病房（Post-anaesthesia care unit，PACU）和住院时间以及其他不良事件。主要结局的亚组分析主要限于舒更葡糖钠与新斯的明的比较，并根据 PND 评估时间（术后第 1 天、第 3 天和第 7 天）和患者年龄范围（年轻患者 [<65 岁] 与老年患者 [≥65 岁]）进行。纳入研究的质量评估 ：两名独立审查员（LW1 和 FLM）使用 Cochrane 偏倚风险工具评估纳入研究的方法学质量和潜在偏倚。每个研究的总体偏倚风险分为 “低偏倚风险”“存在一些问题” 或 “高偏倚风险”。如果一个研究在单个领域被评为高偏倚风险或在两个或更多领域被评为不确定偏倚风险，则被归类为总体 “高偏倚风险”。使用推荐分级的评估、制定与评价（Grading of Recommendations Assessment，Development and Evaluation，GRADE）方法评估每个结局的合并效应估计的质量。统计分析 ：使用 Cochrane Review Manager（RevMan 5.4；The Cochrane Collaboration，2020）进行数据合成。对于连续变量，使用均数差（Mean difference，MD）和相应的 95% 置信区间（Confidence intervals，CIs）表示效应大小；对于二分变量结局，使用合并风险比（Risk ratios，RRs）和相应的 95% CIs 进行分析。若纳入研究中未提供均数和标准差，则使用文献中先前报道的方法将中位数（四分位数间距）转换为均数（标准差）来估计这些值。使用I 2 I 2 = 0 ? 25% I 2 = 26 ? 50% I 2 > 50% 值
三、研究结果
选择过程与研究特征 ：系统检索多个数据库后，最初识别出 401 条记录，去除 89 条重复记录后，对 312 篇文章的标题和摘要进行筛选，排除 283 条记录。随后对剩余 29 篇文章的全文进行评审和评估，最终 10 项 RCT 研究符合标准并纳入荟萃分析。这 10 项研究共涵盖 1705 名患者，样本量从 84 到 401 不等，发表日期从 2016 年至 2024 年。患者年龄在 32 - 74 岁之间，男性比例在 30% - 78% 之间。大多数研究（9 项 RCT）纳入的患者为 ASA I - III 级，只有一项研究限于 ASA I - II 级。研究涉及多种外科手术，但均未包括心脏手术。在纳入的 RCT 中，新斯的明和舒更葡糖钠是研究最多的 NMBRs。6 项研究比较了舒更葡糖钠与新斯的明，没有研究比较安慰剂与舒更葡糖钠，其余 4 项研究聚焦新斯的明与生理盐水安慰剂的比较。舒更葡糖钠的给药剂量为2 m g k g ? 1 0.01 ? 0.05 m g k g ? 1 0.04 m g k g ? 1
在方法学质量方面，多数研究（60%）总体偏倚风险较低，意味着方法可靠、结果可信；30% 的研究总体偏倚风险不明确，主要受分配隐藏、参与者和人员盲法等因素影响；有一项研究因在实施和结局评估过程中未对参与者和人员进行盲法，总体偏倚风险较高。2. 主要结局 ：10 项 RCT 评估了 NMBRs 对术后 7 天内 PND 的影响，使用了 4 种不同的评估工具（MMSE、MoCA、CAM 和 PQRS）来评估术后认知功能。4 项涉及 612 名参与者的研究定量合成结果显示，与新斯的明相比，舒更葡糖钠可能降低术后 7 天内 PND 的发生率（RR = 0.67；95% CI：0.48 - 0.94；I 2 = 0% P = 0.02 I 2 = 35% P = 0.09
对舒更葡糖钠与新斯的明组的 PND 结局进行了两项预先指定的亚组分析。第一项分析发现，评估时间点对 PND 发生率有显著亚组效应。3 项研究表明，舒更葡糖钠在术后 24 小时可能降低 PND 发生率（RR = 0.68；95% CI：0.48 - 0.96；I 2 = 0% P = 0.03 I 2 = 0% P = 0.50 I 2 = 0% P = 0.03 次要结局 ：
MMSE 评分 ：2 项研究报告了术前 MMSE 评分，4 项研究报告了术后 MMSE 评分，汇总结果显示舒更葡糖钠和新斯的明在术前和术后 MMSE 评分上无显著差异。恢复时间 ：2 项研究报告了患者使用 NMBRs 后达到 TOF≥0.9 的时间，与新斯的明相比，舒更葡糖钠显著缩短了达到 TOF≥0.9 的时间（MD = -4.52；95% CI： -5.04 至 -3.99；I 2 = 80% P < 0.01 PONV ：2 项研究报告了 NMBRs 对 PONV 的影响，对这些 RCT 的汇总分析显示，PONV 风险无显著差异（RR = 0.86；95% CI：0.48 - 1.56；I 2 = 0% P = 0.63 住院时间 ：1 项研究比较了 NMBRs 对 PACU 住院时间的影响，未发现差异。3 项 RCT 记录了住院时间，表明与新斯的明相比，使用舒更葡糖钠不影响住院时间（MD = 0.06；95% CI： -1.06 至 1.19；I 2 = 78% P = 0.91
发表偏倚与敏感性分析 ：由于数据集数量有限，未对本荟萃分析中的任何结局进行发表偏倚评估。敏感性分析采用逐一剔除的方法，结果显示术后 7 天内 PND 结局存在不一致性。合并效应估计评估 ：GRADE 评估合并效应估计的详细信息见补充表 S2。
四、讨论
在这项系统评价和荟萃分析中，研究人员纳入 10 项 RCT（共 1705 名患者），探究围手术期 NMBRs 对术后神经认知的影响，主要比较了新斯的明和舒更葡糖钠这两种 NMBRs。中等确定性证据表明，在非心脏手术患者中，使用舒更葡糖钠逆转残余神经肌肉阻滞时，与新斯的明相比，可显著降低术后 7 天内 PND 的风险。在亚组分析中，接受舒更葡糖钠的患者术后 24 小时 PND 风险降低 34.3%。此外，使用舒更葡糖钠可能缩短达到 TOF≥0.9 的时间，且在住院时间和 PONV 方面，两种逆转方法无统计学显著差异。
研究发现舒更葡糖钠在术后 24 小时内改善认知功能，这一发现意义重大。其原因可能有以下几点：一是舒更葡糖钠能充分逆转麻醉后的残余神经肌肉阻滞，减少术后肺部并发症，防止缺氧，而术后肺功能受损和缺氧与 PND 风险升高相关；二是舒更葡糖钠在术后恢复方面表现更好，能增加术后胃肠蠕动、改善术后虚弱；三是舒更葡糖钠可减轻脑氧化应激和神经炎症，抑制丙二醛和髓过氧化物酶释放，促进抗炎细胞因子释放。综合来看，舒更葡糖钠的多模式保护作用有助于提升术后身体舒适度，促进术后关键恢复期的认知功能恢复。但舒更葡糖钠对 PND 的益处未持续到 7 天，原因可能与药物半衰期短和给药方案有关。
研究纳入安慰剂研究，以确定对 PND 或 PONV 的影响是源于新斯的明的负面影响还是舒更葡糖钠的正面作用。结果显示，与安慰剂相比，术后 7 天内使用新斯的明可能与 PND 无关，但亚组分析结果与近期一项 RCT 一致，表明术后使用新斯的明与术后 24 小时 PND 减少相关。新斯的明<
