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为探究丘脑底核深部脑刺激（STN-DBS）对帕金森病（PD）细胞外间隙（ECS）的调控机制，研究人员开展了相关研究。结果表明 STN-DBS 可改善 ECS 和增强间质液（ISF）引流，这为理解 DBS 治疗机制和开发精准疗法提供了新视角。
帕金森病，这一神经系统退行性疾病，正严重影响着全球众多患者的生活质量。随着人口老龄化加剧，帕金森病的发病率逐年上升，给患者家庭和社会带来沉重负担。目前，丘脑底核深部脑刺激（STN-DBS）虽已成为治疗帕金森病的重要手段，但对其治疗机制的了解仍不全面。尤其是细胞外间隙（ECS），这个神经元周围的关键微环境，其分子扩散和间质液（ISF）动态对神经功能至关重要，然而 STN-DBS 对 ECS 的影响却尚未明晰。在此背景下，为深入探究 STN-DBS 对帕金森病大鼠模型中 ECS 的调控机制，推动帕金森病治疗的发展，来自国内的研究人员开展了此项研究。
该研究成果发表在《Cyborg and Bionic Systems》杂志上，为帕金森病的治疗提供了新的理论依据和潜在治疗方向，具有重要意义。
研究人员采用了多种关键技术方法。实验动物选用 47 只雄性 Sprague-Dawley 大鼠，随机分为假手术组（Sham group）、帕金森病模型组（PD group）、电极植入未刺激组（NST group）和电极植入并刺激组（ST group）。通过立体定位手术构建帕金森病大鼠模型，利用基于示踪剂的磁共振成像（MRI）技术定量测量 ECS 参数，借助微透析、酶联免疫吸附测定（ELISA）、蛋白质免疫印迹（Western blotting，WB）、免疫荧光和免疫组化等技术，评估细胞外谷氨酸、透明质酸（HA）、α- 突触核蛋白（α-syn）等物质的水平变化。
下面详细介绍研究结果：
- STN-DBS 治疗后 PD 大鼠受损脑区运动功能和特征性脑电图的变化：通过旷场实验和转棒实验评估运动功能，脑电图（EEG）记录大脑右半球初级运动皮层（M1）的电活动。结果显示，与 Sham 组相比，PD 组大鼠平均运动速度和平均掉落时间显著降低，β 波段活动增强；而 NST 组和 ST 组运动功能有所改善，β 波段功率和相位 - 振幅耦合（PAC）降低，且 NST 组和 ST 组之间无显著差异。这表明 STN-DBS 可有效缓解 PD 大鼠的运动功能障碍，改善异常脑电活动。
- STN-DBS 治疗后 PD 大鼠受损脑区多巴胺能神经元的保护作用：对酪氨酸羟化酶（TH）进行免疫组化染色。结果发现，PD 组 TH 免疫反应阳性细胞数量显著低于 Sham 组，NST 组与 PD 组相近，而 ST 组明显高于 PD 组和 NST 组。这说明 STN-DBS 能够保护多巴胺能神经元，减少神经元损伤。
- STN-DBS 治疗后 PD 大鼠受损脑区 ECS 参数的变化：利用 MRI 示踪剂和 Decs 映射获取 ECS 相关参数。与 Sham 组相比，PD 组扩散系数（D?）增加、半衰期（T1/2）延长、清除系数（k′）降低、体积分数（α）增加；NST 组与 PD 组结果相似；ST 组在接受 STN-DBS 刺激后，T1/2缩短，k′增加，D?降低，α减小。这表明 STN-DBS 可调节 ECS 的结构和功能，促进分子扩散和 ISF 引流。
- STN-DBS 治疗后 PD 大鼠受损脑区 EAAT2 表达和细胞外谷氨酸含量的变化：采用 Western blotting 检测兴奋性氨基酸转运体 2（EAAT2）表达，微透析结合液相色谱 - 质谱法测定细胞外谷氨酸含量。结果显示，PD 组 EAAT2 表达降低，细胞外谷氨酸含量升高；ST 组则相反，EAAT2 表达增加，谷氨酸含量降低。说明 STN-DBS 可调节谷氨酸代谢，减轻兴奋性神经毒性。
- STN-DBS 治疗后 PD 大鼠受损脑区 HA 的变化：运用 ELISA 试剂盒检测 HA 含量。PD 组 HA 比值显著低于 Sham 组，ST 组 HA 含量增加。表明 STN-DBS 可调节 ECS 中 HA 的含量，影响分子扩散。
- STN-DBS 治疗后 PD 大鼠受损脑区 AQP-4 和 GFAP 的表达变化：进行免疫荧光分析。PD 组水通道蛋白 4（AQP-4）平均光密度降低，胶质纤维酸性蛋白（GFAP）表达升高；ST 组 AQP-4 表达增加，GFAP 表达降低。说明 STN-DBS 可调节 AQP-4 和 GFAP 的表达，改善 ISF 引流。
- STN-DBS 治疗后 PD 大鼠受损脑区 α-syn 的变化：通过免疫组化检测 α-syn 表达。PD 组受损黑质（SN）区域 α-syn 显著增加，ST 组则减少。表明 STN-DBS 可促进 α-syn 的清除，减轻神经毒性。
- 相关性分析结果：进行 Pearson 相关性分析发现，α与 PAC 正相关，与 TH 负相关；D?与细胞外谷氨酸含量正相关，与 EAAT2、HA、AQP-4 和 TH 负相关；T1/2与 AQP-4 和 TH 水平负相关；k′与 EAAT2、HA、AQP-4 和 TH 正相关。这揭示了 ECS 参数与行为学、脑电图、分子表达之间的密切关系。
研究结论和讨论部分指出，STN-DBS 通过调节 ECS 中 HA 含量，促进兴奋性神经毒性物质谷氨酸的转运，恢复 AQP-4 表达以加速 ISF 引流，增强 α-syn 的清除，维持细胞外微环境的稳态，从而改善运动功能障碍，保护 SN 中的多巴胺能神经元。该研究结合动物行为表现和脑电活动，更客观全面地评估了 PD 模型和 DBS 治疗效果。同时，研究发现 ECS 的α可反映多巴胺能神经元数量，有助于 PD 的早期识别。此外，STN-DBS 还能修复分子屏障，减少谷氨酸兴奋性毒性，改善 ISF 引流和减少 α-syn 积累。不过，该研究也存在一定局限性，如使用的 6 - 羟多巴胺（6-OHDA）模型无法完全模拟人类 PD 的复杂性，MRI 技术存在局限性等。未来需利用更多样的动物模型、开展临床试验并运用先进技术进一步深入研究。但总体而言，这项研究为理解 STN-DBS 治疗帕金森病的机制提供了新的视角，为优化临床治疗方案、开发新的治疗靶点奠定了理论基础，对推动帕金森病治疗领域的发展具有重要意义。
