综述：使用抗精神病药物的痴呆患者住院和死亡的预测因素及调节因素：系统评价

这篇系统综述旨在识别使用抗精神病药物的痴呆患者住院和死亡风险的相关因素。研究发现，抗精神病药物的类型、剂量，患者的年龄、性别、共病及联合用药等因素与之相关。临床医生在处方时应充分考虑这些因素，以权衡用药利弊。（BPSD：行为和心理症状痴呆）

　　

1. 研究背景

痴呆是一种主要影响老年人认知功能的综合征。全球每年新增 1000 万痴呆病例，且痴呆目前是第七大死因，对老龄化人口影响重大。多数痴呆患者会经历行为和心理症状（BPSD），如精神病、抑郁、冷漠、攻击性和躁动等。抗精神病药物常被用于治疗 BPSD，但此前研究表明，其在治疗 BPSD 时益处有限，还会增加嗜睡、锥体外系副作用、脑血管疾病和死亡等不良后果的风险。因此，抗精神病药物应在非药物治疗无效或症状严重时短期使用。尽管如此，其在痴呆患者中的使用仍很普遍。目前缺乏充分的证据来指导个性化用药决策，而了解使用抗精神病药物的痴呆患者住院和死亡风险的相关因素，有助于临床医生权衡用药利弊。此前虽有相关系统评价，但未明确使用抗精神病药物的老年痴呆患者住院和死亡的预测因素，本研究旨在填补这一空白。

2. 研究方法

• 数据库检索：检索 Embase、Medline、PsycINFO 和 Web of Science 四个数据库，时间范围为 2010 年 1 月 1 日至 2024 年 4 月 30 日，同时检索 Google Scholar 前 200 条结果及以往文献的参考文献列表，使用与痴呆、老年人、抗精神病药物和结局（住院或死亡）相关的关键词和医学主题词（MeSH）进行检索。
• 纳入与排除标准：纳入涉及 65 岁及以上痴呆患者、报告抗精神病药物使用者住院 / 死亡风险相关因素且有可提取数据的研究，排除多数参与者年龄低于 65 岁、非英文撰写、定性研究、综述、荟萃分析、病例报告等类型的研究。
• 定义：将与死亡率和住院率相关的因素分为预测因素和调节因素。预测因素是与死亡率和 / 或住院率相关、独立于治疗的变量；调节因素是与改变治疗组间结局指标相关的变量，且二者进一步分为抗精神病药物相关和患者相关因素。
• 研究选择：检索结果导出至 Endnote，去除重复文献后导入 Covidence 进行筛选。由两名作者独立筛选标题和摘要，再根据纳入和排除标准进行全文评估，如有分歧则由第三名作者参与解决。
• 数据提取与质量评估：提取文章中的相关信息，如作者、发表年份、国家、研究设计等，由两名作者核实并整理至 Excel 表格，分歧由所有作者共同协商解决。采用乔安娜?布里格斯研究所（JBI）的批判性评价工具评估文章质量。
• 数据分析：将结果分为预测因素和调节因素，定量数据以表格呈现。由于痴呆诊断和报告因素的定义多样，不适合进行荟萃分析，因此以图形展示具有统计学意义或无统计学意义的预测因素和调节因素，P值 < 0.05 为具有统计学意义（除非研究另有说明）。

3. 研究结果

• 研究选择：共检索到 4139 项研究，去除 911 项重复文献后，对 3228 项研究进行标题和摘要筛选，排除 3091 项不相关研究，对 137 项研究进行全文审查，最终纳入 24 项研究进行数据提取。
• 研究特征：24 项研究中，队列研究是最常见的研究设计（n=23）。多数研究纳入任何类型痴呆患者（n=17），部分仅纳入阿尔茨海默病患者（n=7）。研究死亡率的 17 项研究中，均考察全因死亡率，部分还研究了特定原因死亡率；研究住院率的 9 项研究中，卒中相关住院是研究较多的类型。多数研究在欧洲进行（n=15），部分在北美（n=8）和亚洲（n=1）进行。
• 与死亡率相关的因素
  • 死亡率的预测因素：抗精神病药物相关因素方面，使用典型抗精神病药物（相较于非典型抗精神病药物，调整后风险比 [aHR] 为 1.50，95% 置信区间 [CI] 为 1.10 - 2.10）、使用氟哌啶醇（相较于利培酮，相对增加高达 59%）、高剂量抗精神病药物（相对增加范围为 57 - 155%）与全因死亡率增加相关；使用喹硫平（相较于利培酮，相对降低范围为 16 - 26%）、抗精神病药物剂量改变（aHR 为 0.42，95% CI 为 0.22 - 0.79）与死亡率降低相关。患者相关因素方面，年龄增长（aHR 为 1.05，95% CI 为 1.01 - 1.08）、新冠病毒病 2019（COVID-19，相对增加范围为 32 - 157%）、同时使用苯二氮?类药物（aHR 为 2.19，95% CI 为 1.83 - 2.63）与死亡率增加相关；同时使用抗抑郁药（相较于仅使用抗精神病药物，aHR 为 0.61，95% CI 为 0.50 - 0.74）、诊断为幻觉（aHR 为 0.39，95% CI 为 0.24 - 0.64）与死亡率降低相关。
  • 死亡率的调节因素：患者相关的脑血管疾病、虚弱状态、痴呆亚型等因素是抗精神病药物 - 死亡率关系的显著调节因素。未诊断出脑血管疾病的患者死亡率更高；身体健壮的患者（相较于虚弱患者）死亡率更高；诊断为血管性痴呆或阿尔茨海默病的患者死亡率更高。
• 与住院率相关的因素
  • 住院率的预测因素：抗精神病药物相关因素方面，使用非典型抗精神病药物（相较于典型抗精神病药物，调整后优势比 [aOR] 为 1.17，95% CI 为 1.08 - 1.27）、较大的平均每日剂量（aOR 为 1.19，95% CI 为 1.08 - 1.31）、较大的累积定义每日剂量（DDD，相对增加范围为 10 - 12%）、新使用者（相较于既往使用者，aOR 为 3.07，95% CI 为 2.84 - 3.32）与髋部骨折相关住院风险增加相关；使用喹硫平（相较于利培酮，aHR 为 1.59，95% CI 为 1.14 - 2.21）与创伤性脑损伤导致的住院风险增加相关；使用喹硫平（相较于利培酮，调整后发病率比 [aIRR] 为 0.92，95% CI 为 0.87 - 0.98）与全因住院风险降低相关；较长的抗精神病药物使用时间（相较于使用时间少于 1 个月，相对降低范围为 39 - 90%）与肺炎相关住院风险降低相关。患者相关因素方面，同时使用苯二氮?类药物（aHR 为 1.55，95% CI 为 1.29 - 1.86）、同时使用苯二氮?类药物和抗抑郁药（aHR 为 1.26，95% CI 为 1.04 - 1.54）与全因住院风险增加相关；COVID-19 与血栓栓塞事件导致的住院风险增加相关（相对增加范围为 23 - 36%）。
  • 住院率的调节因素：痴呆亚型和 BPSD 特征是卒中相关住院的显著调节因素。混合性痴呆患者住院风险更高；有精神病但无躁动的患者住院风险更高。
• 与抗精神病药物相关的死亡率和住院率的因素：高抗精神病药物剂量、男性性别和较高的共病评分是全因死亡率和住院率的显著预测因素；长期护理机构居住（相较于社区居住）与较低的风险相关。
• 偏倚风险评估：使用 JBI 队列研究 11 项检查表，纳入研究的平均满足要求数为 10.9（范围为 10 - 11），常见未满足标准的原因是对混杂因素处理策略解释不足。使用 JBI 病例对照研究 10 项检查表，所有病例对照研究均满足所有要求。

4. 讨论

• 主要发现：本系统综述首次明确了使用抗精神病药物的老年痴呆患者住院和死亡的预测因素及调节因素。抗精神病药物的类型和剂量、是否新使用抗精神病药物以及患者的年龄、性别、共病和联合用药等因素，与住院和死亡风险密切相关。
• 药物类型与风险关系：典型抗精神病药物相较于非典型抗精神病药物，与更高的死亡率相关，这可能与典型抗精神病药物的抗胆碱能特性、延长 QT 间期和更常见的锥体外系症状有关。非典型抗精神病药物在多巴胺受体结合上更具选择性，同时阻断 5 - 羟色胺能受体，患者耐受性可能更高。然而，非典型抗精神病药物与更高的伤害相关住院风险（尤其是髋部骨折）有关，这可能与其不良反应（如镇静和体位性低血压）有关。喹硫平相较于利培酮，与更低的全因住院和死亡风险相关，但喹硫平在治疗痴呆患者的精神病、攻击性和躁动方面疗效有限，且可能导致体重增加。
• 药物剂量、使用时间与风险关系：抗精神病药物剂量与死亡率和住院率相关，高剂量使用（如氟哌啶醇、利培酮和奥氮平）会增加死亡率风险，存在剂量依赖性关系。新使用者相较于既往使用者，伤害相关住院风险更高，这可能与初始使用时未控制的急性疾病有关。随着抗精神病药物使用时间延长，脑血管相关事件风险降低，这可能是因为耐受初始用药的患者对药物不良反应更不敏感。
• 患者特征与风险关系：年龄是死亡率的预测因素和住院率的调节因素，老年人对抗精神病药物更敏感，年龄相关的生理变化会影响药物的药代动力学和药效学。阿尔茨海默病或血管性痴呆患者死亡率更高，但潜在机制尚待进一步研究。某些精神症状的存在与否会调节卒中风险，这与既往研究结果一致。此外，看似不太脆弱的亚组（如无脑血管疾病、身体健壮、社区居住的患者）使用抗精神病药物的相对风险估计更高，可能是由于混杂因素、脆弱组基线死亡率和住院率较高或医疗实践差异等原因。
• 联合用药与风险关系：同时使用苯二氮?类药物和抗抑郁药是全因死亡率和住院率的预测因素。苯二氮?类药物会增加痴呆患者肺炎和镇静的风险，还会加重认知障碍，导致更差的健康结局。同时使用抗抑郁药相较于仅使用抗精神病药物，与更低的死亡率风险相关，但这可能是由于抗精神病药物剂量较低，且抗精神病药物和抗抑郁药联合使用对不良结局的潜在机制尚待研究。
• 研究的优势与局限性：本研究的优势在于识别了多种抗精神病药物暴露情况下的住院和死亡风险预测因素和调节因素，且通过至少两名作者独立筛选、提取和评估数据，减少了选择和审查偏倚。然而，研究也存在局限性，多数纳入研究为观察性研究，可能存在处方模式差异和残余混杂因素影响结果；不同研究对药物剂量和剂量指标定义不同，无法直接比较；研究仅纳入英文同行评审期刊文章，可能存在发表偏倚；研究在痴呆诊断定义和研究因素方面存在异质性，限制了研究间的可比性；虽识别出一些显著因素，但受纳入研究统计模型中其他变量的影响。
• 未来研究方向：未来需进一步研究这些因素影响死亡率和住院率的潜在机制，以及痴呆亚型和症状严重程度对抗精神病药物相关死亡率的影响。

5. 结论与意义

本研究表明，使用抗精神病药物的痴呆患者住院和死亡风险与抗精神病药物的类型、剂量、使用持续时间以及患者相关特征有关。部分因素已被国际指南认可，如推荐使用非典型抗精神病药物、最低有效剂量和最短使用时间。但本研究也强调了临床治疗时需考虑患者个体特征，如年龄和联合用药情况。未来还需更多研究来确认这些发现，以更好地指导临床实践。抗精神病药物应在充分评估行为原因、尝试非药物策略无效后，用于极度痛苦或有自伤、伤人风险的患者。本研究结果可为开发临床决策支持工具提供依据，帮助临床医生评估用药风险和益处，避免不适当用药。