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为探究 THC 及其代谢物 THC-OH、THC-COOH 对心率的影响，研究人员开展了 “Pharmacokinetic/Pharmacodynamic Modeling of the Acute Heart Rate Effects of Delta9 Tetrahydrocannabinol and Its Major Metabolites After Intravenous Injection in Healthy Volunteers” 研究。结果表明 THC 和 THC-OH 可致心动过速且协同作用，THC-COOH 无此作用，该研究有助于理解大麻心血管效应。
近年来，大麻在娱乐和医疗领域的使用愈发普遍，然而，其主要活性成分 Δ
9- 四氢大麻酚（THC）对心血管系统的影响却充满谜团。已知 THC 会引起心率（HR）变化等心血管效应，还与冠心病、心肌梗死等疾病存在关联，但 THC 及其代谢物 11 - 羟基 - THC（THC-OH）、羧基 - THC（THC-COOH）在这些心血管效应中分别扮演什么角色，一直不明确。而且，以往研究存在诸多缺陷，如忽视 THC-OH 的作用、受其他物质干扰、给药方式导致结果不准确等。在这样的背景下，来自 Nova Southeastern University、University of Bern 等多个研究机构的研究人员开展了相关研究，该研究成果发表在《European Journal of Drug Metabolism and Pharmacokinetics》上。这项研究对于深入了解大麻对心血管系统的作用机制、预防相关心血管疾病具有重要意义。
研究人员运用了多种关键技术方法。首先，选取 25 名健康志愿者，在严格的实验条件下，经静脉给予单剂量 0.1mg/kg（3.18μM/kg）的 THC，并持续监测其生理指标。其次，通过液相色谱串联质谱技术，在多个时间点采集血样，精确测定血浆中 THC、THC-OH 和 THC-COOH 的浓度。最后，运用非线性混合效应药代动力学 / 药效学（PK/PD）模型，结合性别、CYP2C9 表型等协变量，深入分析药物浓度与心率变化之间的关系。
研究结果
- 药代动力学（PK）模型：对 5 小时内的浓度 - 时间数据进行分析，构建了 THC 的三房室结构模型。该模型中，THC 经 CYP2C9 代谢，其清除率典型值为 59.4l/h，THC-OH 清除率典型值为 223l/h。研究发现，THC-COOH 与心率变化无关，因此从 PK 模型中去除其相关部分。同时，未发现性别和 CYP2C9 表型对药代动力学有显著影响。
- 药效学（PD）模型
- THC 单独作用模型：在一系列 THC 的 PK/PD 模型中，1B1 模型（具有效应室的 Emax 模型）表现最佳。其 EC50为 0.53μM，Emax 为 0.96，效应室平衡半衰期约为 7 分钟，与心动过速的发作时间相符。但该模型存在 ε 收缩问题，导致传统模型诊断可靠性降低。
- THC-OH 单独作用模型：2B2 模型（无效应室的 Sigmoid Emax 模型）是 THC-OH 相关模型中的最佳模型。其 EC50为 0.02μM，远低于 THC 的 EC50，表明 THC-OH 可能比 THC 更具药效。同样，该模型也存在一些参数收缩问题。
- THC 和 THC-OH 联合模型：3GEDM 模型可检测两者的相互作用。结果显示，THC 和 THC-OH 呈协同作用，共同增加心率。模型超参数符合协同作用的标准，三维表面图也直观展示了这种协同效应。此外，未发现性别和 CYP2C9 表型对药效学有显著影响。
研究结论与讨论
综合上述研究结果，研究人员得出结论：THC-OH 对大麻引起的心率变化有显著贡献，且与 THC 存在协同作用，而 THC-COOH 不影响心率。这一结论纠正了以往忽视 THC-OH 作用的观点，为理解大麻的心血管效应提供了新视角。
此次研究具有重要意义。一方面，明确了 THC 和 THC-OH 在心血管效应中的作用，有助于进一步探究大麻对心血管系统影响的机制，为开发针对性的干预措施提供理论依据。另一方面，研究方法严谨科学，为后续相关研究提供了参考范例。然而，研究也存在一定局限性。例如，无法仅通过心率的 PK/PD 模型确定心率增加的确切药理机制，样本量相对较小，未考虑稳态效应和生物利用度限制等。未来研究需要收集更多血流动力学数据，如每搏输出量和全身血管阻力，纳入内源性大麻素如花生四烯酸乙醇胺（Anandamide）和 2 - 花生四烯酸甘油（2-AG），完善模型诊断和验证标准，深入研究内源性大麻素系统，运用心率变异性分析进一步探究自主神经效应，从而更全面深入地了解大麻对心血管系统的影响。
