综述：口服非苯二氮?类肌肉松弛剂治疗急性和慢性原发性下腰痛的系统评价与荟萃分析

这篇综述通过系统评价与荟萃分析，评估了口服非苯二氮?类肌肉松弛剂（MR）治疗急性（<6 周）和慢性（>12 周）原发性下腰痛（LBP）的疗效与不良反应。结果显示，该药物对急性 LBP 有一定益处，但不良反应需谨慎对待，为临床治疗提供了重要参考。

　　

引言

非苯二氮?类药物作为抗痉挛肌肉松弛剂（MR），用于多种肌肉骨骼疾病，其中包括原发性下腰痛（LBP）。然而，医生对于在 LBP 治疗中使用 MR 存在争议，主要是其临床疗效与不良反应（AE）需要权衡。过去二十年，多项叙述性、系统性和荟萃分析综述都指出，该类药物临床应用的高质量研究匮乏。现有随机对照试验（RCTs）常通过均值衍生指标报告 MR 的研究效果，而非采用二分法数据，如疼痛缓解或未缓解的参与者比例。由于镇痛药的反应并非正态分布，当前荟萃分析采用个体研究的均值和标准差来汇总效应估计，可能会破坏治疗反应的分布。因此，对于非正态分布的数据，应采用非参数统计处理，更重视二分法数据。此前唯一一项分析非苯二氮?类 MR 治疗 LBP 二分法数据的系统评价是 van Tulder 等人在 2003 年为 Cochrane 协作网络进行的，他们通过 11 项研究得出结论，非苯二氮?类 MR 对急性 LBP 的治疗有效，但需注意其 AE。本研究旨在评估非苯二氮?类 MR 单药治疗或与镇痛药 / 非甾体抗炎药（NSAIDs）联合治疗急性和慢性原发性 LBP 的安全性和有效性，采用汇总和评估二分法数据的方法，期望更全面、临床实用地呈现这类药物的益处和危害。

方法

1. 遵循指南与研究问题设定：本荟萃分析遵循系统评价和荟萃分析的首选报告项目（PRISMA）指南进行报告，运用 “PICO” 策略确定研究问题，即研究对象为原发性 LBP 患者（P），干预措施为非苯二氮?类药物（I），对照为安慰剂或安慰剂 + 镇痛药 / NSAIDs（C），结局指标为疼痛相关情况（O）。
2. 研究类型与参与者：纳入已发表的 RCTs，以获取量化干预效果的最高级别证据，研究对象为年龄≥18 岁的 LBP 患者。排除混合人群（如同时包含背痛和颈痛且未单独分析）、由感染、肿瘤、转移、骨质疏松、风湿性疾病、骨折、炎症、神经根综合征等疾病引起背痛的研究。LBP 分为急性（<6 周）、亚急性（6 - 12 周）和慢性（>12 周）。
3. 干预措施：纳入非苯二氮?类 MR 单药治疗或与其他治疗方式（镇痛药 / NSAIDs）联合治疗的研究。本系统评价涵盖的非苯二氮?类药物有环苯扎林、卡立普多、氯唑沙宗、乙哌立松、乙托啡嗪、氟吡汀、伊多酰胺、美普比妥、美索巴莫、甲恶酮、奥芬那君、普立地诺、异丙嗪、硫代秋水仙苷、替扎尼定和托哌酮，不考虑已停产的 MR。巴氯芬因属于抗痉挛药物而非肌肉松弛剂，未被纳入研究。
4. 主要比较：设定四组主要比较，分别为急性 LBP 时非苯二氮?类药物与安慰剂比较；急性 LBP 时非苯二氮?类药物 + 镇痛药 / NSAIDs 与安慰剂 + 镇痛药 / NSAIDs 比较；慢性 LBP 时非苯二氮?类药物与安慰剂比较；慢性 LBP 时非苯二氮?类药物 + 镇痛药 / NSAIDs 与安慰剂 + 镇痛药 / NSAIDs 比较。
5. 结局指标类型：提取和汇总二分法数据（事件 / 总数，即每个结局中未报告有中度或明显改善的个体比例）。主要结局指标为缺乏 “疼痛缓解” 和 “总体疗效”，同时考虑是否发生涉及中枢神经系统（CNS）和胃肠道（GI）的 AE。次要结局指标包括肌肉痉挛、身体损伤（如活动受限）和一般功能状况。在 5 - 7 天随访时提取主要和次要结局数据，并以无反应者 / 总数（如 “无疼痛缓解”“无总体疗效” 的参与者数量）的形式纳入荟萃分析。
6. 文献检索：检索截至 2024 年 6 月 30 日的多个数据库，包括 Cochrane Back and Neck（CBN）试验注册库、Cochrane 对照试验中心注册库、MEDLINE、EMBASE、CINAHL、ClinicalTrials.gov、世界卫生组织国际临床试验注册平台等，检索策略见补充文件 1。此外，还检索了所有纳入研究和与 LBP 的 MR 相关系统评价的参考文献列表。
7. 研究选择：两名综述作者（AM 和 LC）根据标题和摘要进行筛选，识别相关记录。三名独立审稿人（LC、AM 和 MM）对全文进行筛选，通过共识解决分歧，确定论文是否符合纳入标准。最后将搜索结果合并到 EndNote 中，去除重复项，且无语言限制。
8. 数据提取与管理：两名综述作者（AM 和 LC）使用标准化数据提取表，独立从每个纳入研究中提取数据，并通过双录入将数据输入 RevMan 5.4 软件。
9. 偏倚风险评估：两名综述作者（AM 和 LC）依据 Furlan 等人提出的 13 条标准，分两步独立评估所有纳入 RCTs 的选择、实施、检测、失访和报告偏倚风险，并进行领域水平评估，包括随机序列生成、分配隐藏、参与者、护理提供者和结局评估者的盲法、不完整结局数据及其他偏倚，每项标准评定为低偏倚风险、高偏倚风险或不明确（信息缺失或潜在偏倚不确定）。
10. 治疗效果测量：根据比较类型、结局和评估时间点对试验进行分组。若研究提供足够的二分法数据以进行汇总估计，则进行定量荟萃分析，采用随机效应模型汇总数据，以相对风险（RR）及其相应的 95% 置信区间（95% CI）表示提取的二分法数据。所有 RR 均按事件 / 总数计算，“事件” 反映有无中度或明显改善。对于连续报告数据的研究，设定临界值将其转换为二分法数据，如视觉模拟评分（VAS）中疼痛 / 总体疗效 / 肌肉痉挛的明显变化为 > 16mm 或 > 30% 的下降；对于 11 点数字评分量表（NRS），则为 2 分或更多。RR<1 表明 MR 有积极效果。数据以无反应者数量纳入荟萃分析，如 “无疼痛缓解”“无总体改善”“肌肉痉挛无改善” 的参与者数量。两名综述作者（AM 和 LC）评估每项研究的临床相关性，将风险比≤0.75 视为具有临床重要治疗效果，AE 数据也采用相同临界值。当报告多个测量指标时，提取基线时最严重的测量指标。当 RCTs 报告超过两个干预组的结果时，根据 Cochrane 建议合并相似组。若研究数据不足或不明确，联系作者获取进一步信息；若作者无法联系，则基于数据随机缺失的假设分析现有数据。
11. 异质性评估：通过森林图的视觉检查观察 CI 的重叠情况，并用Chi2和不一致性I2统计检验（常规显著性阈值p<0.05）检测研究结果的异质性。若存在实质性异质性（I2>80%）或通过视觉检查发现明显异质性，则根据推荐分级、评估、发展和评价（GRADE）方法在证据质量评估中降低不一致性等级，以识别任何额外偏倚。

结果

1. 研究描述：研究选择流程遵循 PRISMA 流程图（图 1），检索共获得 2638 条记录，去除重复项后筛选 2321 条记录，对 100 篇全文进行资格评估，最终排除 50 篇（排除原因见补充文件 2）。
2. 纳入研究：共纳入 50 项研究进行定性分析，涉及 7531 名成年参与者（平均年龄 43.0 岁，范围 18 - 80 岁），其中男性占 49.1%，女性占 50.9%，样本量从 18 到 806 人不等。并非所有研究都纳入最终的荟萃分析，最终纳入定量荟萃分析的样本量为 4775 名参与者。针对急性和慢性 LBP 均确定了可合并的 RCTs，但慢性 LBP 仅能对 AE 进行荟萃分析。非苯二氮?类 MR 作为单药治疗或与镇痛药 / NSAIDs 联合治疗，与各自的安慰剂进行对比。
3. 干预措施：最常用的口服非苯二氮?类 MR 是替扎尼定（12 项研究），其次是环苯扎林（8 项研究）、乙哌立松（7 项研究）和奥芬那君（4 项研究）。其他较少使用的非苯二氮?类药物包括卡立普多、氯唑沙宗、乙托啡嗪、氟吡汀、伊多酰胺、美普比妥、美索巴莫、甲恶酮、普立地诺、异丙嗪、硫代秋水仙苷和托哌酮，均至少有一项研究涉及。在评估急性 LBP 的 17 项研究中采用了 MR 加镇痛药 / NSAIDs 的联合治疗。
4. 纳入研究的偏倚风险：所有 RCTs 按领域评估偏倚风险的结果以百分比形式呈现（图 2）。20 项研究（40%）存在意向性治疗的高偏倚风险，8 项研究（16%）存在分配隐藏的高偏倚风险。仅当有足够数量（≥10 项）的研究可合并进行同一结局的荟萃分析时，才通过漏斗图评估发表偏倚，仅在 “MR（非苯二氮?类）与安慰剂治疗急性 LBP” 的 AE 结局荟萃分析中进行了此项评估（图 4）。
5. 非苯二氮?类 MR 对 LBP 的影响
   • 急性 LBP：非苯二氮?类与安慰剂比较：基于 5 项研究（446 名参与者）的中等确定性证据，口服非苯二氮?类药物在短期（5 - 7 天随访）内比安慰剂更有可能缓解疼痛（RR：0.53，95% CI 0.42 - 0.66；绝对差异 27%；相对差异 47%，中等质量）和提高总体疗效（RR：0.49，95% CI 0.35 - 0.70；绝对差异 28%；相对差异 51%，中等质量）。在次要结局方面，有极低到中等确定性证据表明非苯二氮?类药物可减少肌肉痉挛（4 项研究，348 名参与者，RR：0.62，95% CI 0.51 - 0.75；绝对差异 26%；相对差异 38%，中等质量），低到中等确定性证据表明对身体结局 / 活动受限有改善（551 名参与者，RR：0.60，95% CI 0.50 - 0.71；绝对差异 24%；相对差异 40%，中等质量）。在 5 - 7 天随访时，疼痛缓解、总体疗效、肌肉痉挛和身体结局均达到最小临床重要差异（MCID，即 RR≤0.75）。在 AE 方面，低到中等确定性证据表明接受非苯二氮?类药物的参与者总 AE 更普遍（RR：1.56，95% CI 1.19 - 2.03；安慰剂风险：156/1000；非苯二氮?类风险：238/1000；绝对差异 8%；相对差异 52%，中等质量），CNS 水平的 AE 也是如此（RR：2.40，95% CI 1.91 - 3.03；安慰剂风险：86/1000；非苯二氮?类风险：206/1000；绝对差异 12%；相对差异 140%，低质量），但 GI AE 无差异（RR：0.77，95% CI 0.35 - 1.72；安慰剂风险：59/1000；非苯二氮?类风险：46/1000；绝对差异 1%；相对差异 23%，低质量）。
   • 急性 LBP：非苯二氮?类 + 镇痛药 / NSAIDs 与安慰剂 + 镇痛药 / NSAIDs 比较：共确定 8 项研究，其中 6 项低偏倚风险，2 项高偏倚风险。基于 3 项可合并的 RCTs（704 名参与者）的低确定性证据，非苯二氮?类 + 镇痛药 / NSAIDs 在 5 - 7 天随访时的总体疗效可能比安慰剂 + 镇痛药 / NSAIDs 更有益（RR：0.62，95% CI 0.43 - 0.90；绝对差异 19%；相对差异 38%），且总体疗效的变化达到 MCID。在 AE 方面，中等确定性证据表明联合治疗在总 AE（1245 名参与者，RR：1.15，95% CI 0.76 - 1.65；安慰剂风险：269/1000；非苯二氮?类风险：301/1000；绝对差异 3%；相对差异 11%，中等质量）和 GI AE（RR：0.63，95% CI 0.34 - 1.14；安慰剂风险：157/1000；非苯二氮?类风险：99/1000；绝对差异 6%；相对差异 37%，中等质量）上无显著组间差异，但低确定性证据表明联合治疗导致的 CNS AE 显著多于安慰剂（RR：1.91，95% CI 1.35 - 2.69；安慰剂风险：77/1000；非苯二氮?类风险：171/1000；绝对差异 9%；相对差异 91%，低质量）。
   • 慢性 LBP：非苯二氮?类与安慰剂比较：仅对 AE 进行荟萃分析，结果显示 MR（非苯二氮?类）与安慰剂在 AE 频率上无显著差异（3 项研究，475 名参与者，RR 0.93；95% CI 0.66 - 1.32；低质量），MR 的 AE 相对变化减少 7%，但差异不显著（p=0.69）。
   • 慢性 LBP：非苯二氮?类 + 镇痛药 / NSAIDs 与安慰剂 + 镇痛药 / NSAIDs 比较：未检索到相关 RCTs。

讨论

1. 研究结论总结：本研究旨在评估非苯二氮?类 MR 单药或与镇痛药 / NSAIDs 联合治疗急性和慢性原发性 LBP 的短期（5 - 7 天）安全性和有效性，采用荟萃分析汇总二分法数据。结果表明，非苯二氮?类 MR 对急性 LBP 在短期疼痛缓解、总体疗效、肌肉痉挛和身体结局方面比安慰剂更具潜在益处，但对于慢性 LBP，由于缺乏共享可比结局的 RCTs，无法确定其比安慰剂更有用。急性 LBP 症状改善的同时，非苯二氮?类药物比安慰剂有更多的总 AE 和 CNS AE，但 GI AE 无增加。三项研究的荟萃分析显示慢性 LBP 的 AE 无差异。非苯二氮?类 + 镇痛药 / NSAIDs 联合治疗比安慰剂 + 镇痛药 / NSAIDs 有更多的 CNS AE，差异具有临床相关性。评估非苯二氮?类药物的 AE 时，CNS AE 最为普遍，常见症状为嗜睡和头晕，其他 AE 与安慰剂相比可忽略不计或无显著差异，总体 AE 发生率提示使用该类药物需谨慎。虽然无法从本综述纳入的试验中得出药物成瘾风险的结论，但有其他间接证据表明，如卡立普多等非苯二氮?类药物存在成瘾 / 滥用风险，在美国属于管制物质。
2. 证据质量与局限性：本系统评价的证据总体质量为 “低到中等”，对非苯二氮?类药物在总体疗效、疼痛、肌肉痉挛和活动能力方面的应用具有潜在外部有效性，联合治疗急性 LBP 时也是如此。文献中常见的方法学缺陷包括高选择偏倚风险（分配隐藏）和失访偏倚（ITT 分析），多数研究随机化程序执行良好，但部分研究存在数据报告不完整和未避免共干预的问题。考虑到非苯二氮?类药物相关 AE 以及多数研究在二级医疗机构外（如门诊或基层医疗环境）进行，应更多关注依从性（仅 18 项研究明确报告），因其可反映药物的耐受性和可接受性。
3. 与其他研究的异同：本研究中观察到的非苯二氮?类药物治疗急性 LBP 的中度积极效果与近期一项评估 MR 治疗 LBP 疗效和耐受性的系统评价一致，但该研究以干预前后的平均差异呈现荟萃分析结果，评估个体研究差异是否超过 MCID 阈值。本研究与 Cashin 等人的研究存在差异，本研究随访期短（<2