揭秘胃癌细胞 “抗药盾牌”：烷基甘油磷酸合酶（AGPS）与阿帕替尼耐药及铁死亡抵抗的关联

为探究胃癌患者对阿帕替尼（Apatinib）耐药机制，研究人员建立阿帕替尼耐药胃癌细胞系开展研究。结果发现阿帕替尼耐药与铁死亡抵抗相关，关键酶 AGPS 下调介导两种耐受性，ELK1 调控 AGPS 表达。这一成果为解决胃癌耐药难题提供新方向。

　　背景：阿帕替尼（Apatinib）是用于治疗晚期胃癌的靶向疗法。然而，许多胃癌患者会对阿帕替尼产生耐药性，其耐药机制尚不清楚。先前研究表明阿帕替尼可诱导胃癌细胞发生铁死亡（ferroptosis）。近期研究显示，多不饱和醚磷脂与肿瘤细胞对铁死亡的敏感性密切相关，可能是肿瘤细胞对铁死亡产生耐药的关键分子。方法：研究人员建立了阿帕替尼耐药的胃癌细胞系，并评估其对铁死亡的耐受性。利用脂质组学和转录组学分析确定耐药细胞对铁死亡耐受性的关键酶。通过分子生物学实验阐明胃癌细胞中由铁死亡耐受性介导的阿帕替尼耐药的分子机制。结果：阿帕替尼耐药与铁死亡抵抗密切相关，这是由多不饱和醚磷脂水平降低所驱动的，多不饱和醚磷脂是特别容易被氧化并诱导铁死亡的磷脂。参与多不饱和醚磷脂合成的关键酶（如 AGPS_{烷基甘油磷酸合酶} ）的下调，在体外和体内均介导了胃癌细胞对铁死亡和阿帕替尼的耐受性。从机制上讲，肿瘤细胞中 AGPS 的表达受转录因子 ELK1 调控。耐药细胞通过下调 ELK1 和 AGPS 的表达获得对阿帕替尼的耐受性。结论：阿帕替尼耐药的胃癌细胞中转录因子 ELK1 表达降低，ELK1 调控 AGPS 的表达。这种降低有助于胃癌细胞的耐药性和恶性程度。