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为解决特发性肺纤维化（IPF）治疗难题，研究人员开展了吸入式抗 CCN2 蛋白 PRS-220 治疗肺纤维化的临床前研究。结果显示，PRS-220 肺递送效率高、疗效优。该研究为 IPF 治疗提供新思路，凸显吸入式给药优势。
肺纤维化是一种严重的肺部疾病，其中特发性肺纤维化（Idiopathic Pulmonary Fibrosis，IPF）尤为棘手。目前针对 IPF 的治疗手段有限，现有的标准治疗药物如尼达尼布（nintedanib）和吡非尼酮（pirfenidone）虽有一定效果，但患者预后仍较差，且这些药物存在副作用，导致部分患者不得不停药。同时，全身性 CCN2（Cellular Communication Network Factor 2，细胞通讯网络因子 2，此前称为结缔组织生长因子 CTGF）抑制疗法在近期的 3 期临床试验中未能展现出临床意义上的益处，这使得 IPF 的治疗陷入困境。在此背景下，开发新的、更有效的治疗方法迫在眉睫。
来自 Pieris Pharmaceuticals GmbH 等机构的研究人员开展了一项关于吸入式抗 CCN2 蛋白 PRS-220 治疗肺纤维化的研究。该研究意义重大，若成功，将为肺纤维化患者带来新的希望，也为该领域的药物研发提供新的方向。该研究成果发表在《Nature Communications》上。
研究人员为开展此项研究，运用了多种关键技术方法。在体外实验中，通过噬菌体展示筛选和高通量筛选技术鉴定出 PRS-220；利用表面等离子共振（SPR）和酶联免疫吸附测定（ELISA）等技术对其结合特性进行分析。在体内实验方面，建立了多种动物模型，如小鼠和大鼠模型，通过药代动力学（PK）分析、荧光成像等技术研究药物在体内的分布和代谢情况。此外，还构建了人源化的体外和计算机模拟模型，包括人离体肺灌注（EVLP）模型和计算机模拟吸入研究模型，以更全面地评估药物的效果。
研究结果如下：
- PRS-220 的生成与特性：通过噬菌体展示筛选和优化，得到了 CCN2 特异性的 Anticalin 蛋白 PRS-220。它能特异性结合 CCN2 的 N 端片段，与重组 CCN2 结合的KD为 0.06 nM ± 0.01 nM，EC50为 0.39 nM ± 0.06 nM，且与临床测试的抗 CCN2 抗体 pamrevlumab 相比，解离更慢、亲和力更高。在生理环境下，PRS-220 能特异性且剂量依赖性地靶向肌成纤维细胞表达的 CCN2。
- 适合肺部递送：对 PRS-220 进行雾化性能评估，发现雾化过程未影响其产品质量。其气溶胶的空气动力学直径在 3.7 - 4.2 μm，细颗粒分数为 65 - 77%，能有效递送至肺部目标组织。同时，PRS-220 能快速穿透黏液层，且不与黏蛋白相互作用。
- 肺部递送优势：在小鼠实验中，与静脉注射的 pamrevlumab 相比，肺部递送的 PRS-220 在肺组织中的暴露量更高，血浆暴露量更低，能更有效地穿透纤维化肺组织，在纤维化组织中的覆盖范围更广。通过建立啮齿动物鼻吸入给药方案，发现吸入式递送 PRS-220 可在肺组织中实现剂量依赖性暴露，且全身生物利用度低。
- 体内抗纤维化活性：在二氧化硅诱导的肺纤维化小鼠模型中，吸入式 PRS-220 能有效穿透纤维化肺组织并分布至目标区域，降低肺组织中总胶原沉积，减轻肺损伤，下调肺损伤和纤维化相关标记物 Ccl2 和 Timp1 的 mRNA 表达，抗纤维化活性优于全身给药的 pamrevlumab。
- 人源模型研究：建立人离体肺灌注模型，发现 PRS-220 在人肺组织中广泛沉积，且能接近 CCN2 表达细胞。计算机模拟吸入研究表明，吸入式 PRS-220 在健康和 IPF 肺部均能广泛分布。在人 IPF 组织模型中，PRS-220 能显著下调 COL1A1 蛋白表达，抑制纤维化重塑，效果优于 pamrevlumab 和尼达尼布。
研究结论表明，吸入式药物递送治疗肺纤维化具有巨大潜力，PRS-220 作为一种靶向 CCN2 的生物治疗药物，在临床前研究中展现出良好的前景。它不仅能高效地递送至肺部目标区域，还具有优异的抗纤维化活性。该研究强调了应用可转化的临床前模型和生理相关的药物递送方法的重要性，为未来肺纤维化治疗药物的研发提供了宝贵的参考，有望推动该领域的进一步发展，为肺纤维化患者带来更有效的治疗方案。
