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帕金森病（PD）与精神分裂症（SZ）临床关系复杂，药物治疗常引发副作用。研究人员开展 “空间和功能特征区分帕金森病及抗精神病药物靶点集” 的研究，通过分析药物靶点，发现不同药物靶点在脑区表达、网络模块等方面存在差异，这有助于理解药物临床效应，为研发新疗法提供依据。
帕金森病（Parkinson’s disease，PD）和精神分裂症（schizophrenia，SZ）就像两座神秘的医学迷宫，各自有着独特的病理机制，但它们之间却存在着千丝万缕的联系。在治疗过程中，用于治疗 PD 的药物可能会让患者出现精神病性症状，而治疗 SZ 的药物又可能诱发帕金森综合征等运动症状。这不仅给患者带来了额外的痛苦，也让医生在治疗时陷入两难的困境。目前，虽然有一些关于 PD - SZ 共病管理的案例研究，但对于这两种疾病临床关系背后更广泛的生物学主题，我们的了解还十分有限。为了揭开这层神秘的面纱，来自英国雷丁大学药学院以及印度国家精神卫生和神经科学研究所（National Institute of Mental Health and Neurosciences，NIMHANS）的研究人员 Kalyani B. Karunakaran、Sanjeev Jain 等人开展了一项系统性研究。他们的研究成果发表在《Translational Psychiatry》上，为我们理解这两种疾病的药物治疗机制提供了新的视角。
研究人员采用了多种关键技术方法。在数据收集方面，从 Drug Bank 数据库收集 PD 和抗精神病药物，并利用 TWOSIDES 数据库对这些药物进行分类；从 DGIdb 数据库获取药物作用的蛋白质靶点。在分析方法上，通过主成分分析（principal component analysis，PCA）研究药物靶点在大脑中的表达分布趋势；运用超几何检验分析区域基因表达差异和基因富集情况；借助 STRING 数据库构建蛋白质相互作用网络，使用 Markov 聚类（MCL）算法识别网络模块，并利用 WebGestalt 进行基因本体（Gene Ontology）生物学过程富集分析。
研究结果如下：
- 药物靶点的整理与分类：研究人员收集并分类了 4 类药物，包括 7 种已知会诱发帕金森综合征的第一代抗精神病药物（first - generation antipsychotic drugs，FGAs）、6 种用于治疗 PD 患者精神病性症状的第二代抗精神病药物（second - generation antipsychotic drugs，SGAs）、5 种有诱发精神病风险的 PD 药物以及 17 种诱发精神病风险较低的 PD 药物，并确定了它们各自的蛋白靶点数量。
- 药物靶点在大脑中的表达分布趋势：通过 PCA 分析，FGAs 和 SGAs 的靶点在整体大脑表达模式上相似，预测椭圆相互重叠，但共享靶点的表达变异性更高。而对于 PD 药物，有精神病风险和低精神病风险的药物靶点表达存在差异，低风险药物靶点的表达变异性更高。同时，研究发现不同神经递质系统作用的药物对不同类型药物靶点有不同影响。
- 药物靶点的区域特异性：FGAs 的独特靶点在 13 个脑区的表达均高于 SGAs 的独特靶点，在中脑、间脑和脑桥的差异最为显著。有精神病风险的 PD 药物独特靶点在 10 个脑区的表达高于低风险药物的独特靶点，在白质、小脑、延髓和脑桥的差异具有统计学意义。此外，不同药物靶点在特定脑区存在基因富集现象，如 FGAs 和 SGAs 的共享靶点在尾状核和壳核富集，PD 药物低风险独特靶点在成人下丘脑和产前室周核富集。
- 药物靶点在人类相互作用组中的网络模块：在蛋白质相互作用网络中，不同药物靶点形成了具有特定生物学功能的模块。FGAs 和 SGAs 共享靶点的网络模块涉及多巴胺能、血清素能和肾上腺素能信号传导等过程；FGAs 独特靶点的网络模块与肾上腺素能和谷氨酸能信号通路相关；SGAs 独特靶点的网络模块涉及多种神经递质和免疫信号通路。对于 PD 药物，无论是否有精神病风险，其靶点网络都有一个与多巴胺能信号传导和神经递质清除相关的模块，有精神病风险药物的靶点网络还有一个与 DNA 修复相关的模块，低风险药物的靶点网络则有一个与神经传递、心脏传导等相关的模块。
- 抗精神病药物靶点与 PD 和 SZ 风险基因的关系：FGA 靶点在 PD 独特基因的一阶相互作用子中显著富集，这些相互作用子富含单胺转运相关基因。SGA 靶点则在 SZ 独特基因中富集，且这些基因与干扰素信号传导相关。
研究结论和讨论部分指出，FGAs 和 SGAs 靶点的整体表达模式相似，可能是因为它们主要作用于多巴胺能系统。而 PD 药物中，有精神病风险和低风险的药物靶点在表达变异性上的差异，与药物对不同神经递质系统的作用有关。区域基因表达差异和富集现象表明局部药物作用对 PD 和 SZ 症状的发展有影响。网络分析揭示了药物靶点的功能模块，为理解药物临床效应提供了新的思路。例如，SGAs 独特靶点相关的网络模块涉及多种神经递质和免疫信号通路，这表明 SGAs 的作用机制可能涉及神经和免疫成分的复杂相互作用。此外，研究也存在一些局限性，如缺乏同时记录 PD 和抗精神病药物副作用的研究，以及对 SGAs 个体差异的研究不足等。但总体而言，该研究识别出了 PD 和抗精神病药物不同临床效应的空间和功能相关因素，为开发更有效的治疗方法、减少药物副作用提供了重要的理论基础 。
