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为解决急性髓系白血病（AML）中 SYK 抑制剂耐药问题，研究人员开展了关于 SYK 抑制剂耐药 AML 细胞的研究。结果发现耐药细胞对糖皮质激素更敏感，且炎症信号通路在耐药中起作用。这为 AML 治疗提供新思路，有助于改进临床试验和提高患者预后。
急性髓系白血病（Acute Myeloid Leukemia，AML）是一种棘手的血液疾病，它源于克隆性造血细胞不受控制地增殖。对于某些具有特定基因表达特征的患者，比如高表达 HOXA9 和 MEIS1 的白血病患者，治疗效果依旧很差，5 年总生存率不到 25%。近年来，虽然有新的药物和组合获批，给患者带来了新希望，但靶向治疗面临的一个重大挑战是耐药性的产生。在 AML 的治疗中，脾酪氨酸激酶（Spleen Tyrosine Kinase，SYK）是一个重要的治疗靶点，尤其是在 HOXA9 和 MEIS1 高表达的白血病中。不过，SYK 抑制剂在使用过程中，患者很容易产生耐药性，这使得进一步探索耐药机制和新的治疗策略迫在眉睫。
为了深入了解 SYK 抑制剂耐药的机制，以及 SYK 信号与炎症通路激活之间的潜在联系，德国歌德大学法兰克福大学医院血液学 / 肿瘤学系等机构的研究人员展开了相关研究。他们的研究成果发表在《Scientific Reports》上，为 AML 的治疗提供了新的思路。
研究人员在研究过程中运用了多种关键技术方法。首先是细胞系实验，使用了 MV4-11、MOLM14 等细胞系，这些细胞系在特定条件下培养，用于模拟疾病状态。其次是 RNA 测序技术，通过对细胞的 RNA 进行测序，分析基因表达变化，从而了解细胞内的分子机制。此外，还运用了蛋白质免疫印迹（Western blotting）技术，用于检测蛋白质的表达水平和修饰状态，以及细胞活力检测等技术，全面探究细胞的生物学特性 。
下面具体来看研究结果：
- 细胞对糖皮质激素敏感性增加：研究人员通过对约 1900 种肿瘤相关化合物的筛选，发现 SYK 抑制剂耐药的 MV4-11 细胞对糖皮质激素（如倍他米松二丙酸酯和布地奈德）敏感性增强。在 MV4-11 和 MOLM14 细胞系中，耐药细胞相较于原始细胞，对糖皮质激素（地塞米松、泼尼松龙）的敏感性明显提高，IC50值显著降低。进一步研究发现，耐药细胞中糖皮质激素受体（NR3C1）的蛋白和转录水平均升高，且地塞米松处理后，耐药细胞中促凋亡蛋白 BIM 表达上调，表明细胞凋亡增加。不过，单独过表达 NR3C1 并不能使 AML 细胞对 SYK 抑制产生耐药性。
- SYK 抑制影响 NF-κB 反应：已知 SYK 是 B 细胞免疫受体信号的介质，在 AML 中，SYK 与 NF-κB 信号也存在关联。研究人员通过实验发现，IL-3 过表达是 AML 对 SYK 抑制耐药的主要机制之一，过表达 IL-3 的细胞对 SYK 抑制剂 entospletinib 介导的细胞死亡具有抗性，且集落形成潜力增加。对 entospletinib 耐药的 MV4-11 细胞进行 RNA 测序分析，发现炎症反应和 TNFα 通过 NF-κB 信号通路显著富集；而用 entospletinib 处理原始 AML 细胞，则会下调这些基因集。在 NF-κB 荧光素酶报告基因检测中，entospletinib 与 TNFα 联合处理，会使 MOLM14 细胞对 TNFα 的反应降低，且 MOLM14 细胞中 NF-κB 靶基因 CD83 的表达减少，但在 MV4-11 细胞中未观察到该现象。此外，过表达组成型激活的 IKK-2 以激活 NF-κB 信号，单独激活 NF-κB 信号并不能使野生型 MV4-11 细胞对 SYK 抑制产生耐药性。
综合上述研究结果，研究人员得出结论：炎症信号通路在 entospletinib 耐药的 AML 细胞中发挥了重要作用，耐药细胞对糖皮质激素敏感性增加。虽然该研究存在一定局限性，如实验在体外细胞系中进行，无法完全模拟体内复杂的骨髓微环境，但它仍为深入理解 AML 对 SYK 抑制剂耐药的机制提供了重要依据。这一研究成果有助于提前识别耐药机制，为改进临床试验和提高患者预后提供了潜在方向，未来有望基于这些发现开发出更有效的治疗策略，克服 AML 治疗中的耐药难题，给患者带来更多希望。
