新型穿心莲内酯类似物靶向 PI3K/AKT/mTOR 信号通路：为乳腺癌治疗带来新曙光

为提升穿心莲内酯药代动力学特性及抗癌功效，研究人员开展新型穿心莲内酯衍生物的设计与合成研究。结果显示，化合物（XIi）对乳腺癌细胞有显著细胞毒性，可诱导凋亡、抑制转移，或为乳腺癌治疗带来新希望。

　　研究旨在设计并合成新型穿心莲内酯衍生物，通过引入亲脂性基团和三唑环提升其药代动力学特性及抗癌功效。体外实验对多种乳腺癌细胞系进行细胞毒性检测，分析结构 - 活性关系，研究细胞毒性及抗癌机制，包括形态学评估、凋亡检测、半胱天冬酶（caspase）检测、细胞迁移 / 侵袭实验等。蛋白质免疫印迹法（Western blot）分析 PI3K/AKT/mTOR 通路的调节，PI3K 激酶抑制实验和对接研究证实抑制作用和结合亲和力。结果表明，化合物（XIf）和（XIi）对乳腺癌细胞系有显著细胞毒性，（XIi）更优。（XIi）呈剂量依赖性诱导细胞凋亡，激活内、外源性凋亡途径，抑制细胞迁移和侵袭。Western blot 显示（XIi）显著抑制 PI3K/AKT/mTOR 通路，尤其在雌激素存在时，或与他莫昔芬在雌激素受体阳性乳腺癌中存在协同作用。PI3K 激酶抑制实验表明（XIi）呈剂量依赖性抑制 PI3K-α，高浓度时与 PI-103 相当。对接研究显示（XIi）与 PI3Kα 亚型结合亲和力强。综上，穿心莲内酯衍生物，尤其是（XIi），有望成为对抗乳腺癌的有效药物，其治疗潜力值得进一步探索。