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本文综述了截至 2024 年获批的所有基于合成寡核苷酸的药物。随着寡核苷酸合成及核苷酸化学修饰研究发展，这类药物用于治疗罕见遗传病（orphan diseases）。目前全球有 20 种相关治疗药物获批，俄罗斯研发了 MIR 19?，文中还梳理了有潜力的治疗性寡核苷酸。
基于合成寡核苷酸的基因治疗药物研究进展
在生命科学和医学领域，研发结构类似或等同于生物体天然成分的药物一直是备受瞩目的前沿方向。自 20 世纪 80 年代起，寡核苷酸合成技术取得了飞跃式发展，随后核苷酸化学修饰领域的深入探索，为获取核酸的合成类似物创造了条件。通过对核苷酸进行化学修饰，核酸的性质得以改变，稳定性显著提高，这一系列突破为基于合成寡核苷酸的基因治疗药物研发奠定了坚实基础。
截至 2024 年，全球范围内已有一定数量基于合成寡核苷酸的治疗药物获得医学监管机构批准，正式应用于临床实践。然而，这类药物的获批数量相对较少。在已获批的药物中，大部分是针对罕见遗传病（orphan diseases）的治疗。目前，经医学监管机构批准用于临床的此类治疗药物共有 20 种，其中仅有俄罗斯研发的 MIR 19?这一种药物来自俄罗斯，其余药物由其他国家研发。
这些基于合成寡核苷酸的治疗药物，在作用机制上各有不同。它们能够以独特的方式与靶标相互作用，进而发挥治疗疾病的功效。例如，有些药物通过与特定的信使核糖核酸（mRNA）结合，阻断异常蛋白质的合成，从源头上遏制疾病的发展；还有些药物能够精准地调控基因的表达水平，使异常的基因表达恢复正常。不同的作用机制决定了药物的适用范围和治疗效果，针对不同类型的罕见遗传病，科学家们选择不同作用机制的药物进行治疗。
在罕见遗传病的治疗中，基于合成寡核苷酸的药物展现出了巨大的潜力。许多罕见遗传病是由特定基因突变导致的，传统治疗手段往往难以取得理想效果。而合成寡核苷酸药物能够直接作用于基因层面，对疾病的根本病因进行干预。以某些遗传性神经系统疾病为例，这类疾病通常是由于特定基因的突变，导致神经细胞无法正常合成某种关键蛋白质，进而引发神经功能障碍。基于合成寡核苷酸的药物可以通过与突变基因的 mRNA 结合，纠正异常的蛋白质合成过程，为患者带来新的治疗希望。
除了已获批的 20 种药物，还有许多处于研发阶段的治疗性寡核苷酸药物备受关注。科研人员在不断探索新的合成方法和修饰策略，以进一步优化寡核苷酸的性能。一方面，新的合成技术能够提高寡核苷酸的合成效率和纯度，降低生产成本，使药物更具临床应用价值；另一方面，对核苷酸的化学修饰可以增强寡核苷酸的稳定性和靶向性，提高药物的治疗效果，减少副作用。
在研发新型治疗性寡核苷酸药物的过程中，科研人员还在不断拓展药物的作用靶点和治疗领域。除了罕见遗传病，一些常见疾病如癌症、心血管疾病等也成为了研究的重点。例如，在癌症治疗方面，科研人员尝试利用合成寡核苷酸药物干扰癌细胞的基因表达，抑制癌细胞的生长和扩散。通过针对癌细胞中异常激活的基因或信号通路设计寡核苷酸药物，有望实现精准治疗，提高癌症患者的生存率和生活质量。
尽管基于合成寡核苷酸的基因治疗药物取得了一定的进展，但目前仍面临着诸多挑战。在药物的递送方面，如何将寡核苷酸高效地递送至靶细胞是一个关键问题。由于寡核苷酸在体内易被核酸酶降解，且细胞膜对其具有一定的屏障作用，因此需要开发有效的递送载体和技术。此外，药物的长期安全性和有效性也需要进一步研究和评估。长期使用这类药物是否会引发潜在的不良反应，以及药物的疗效是否会随着时间的推移而下降，都是需要深入探讨的问题。
展望未来，随着科技的不断进步，基于合成寡核苷酸的基因治疗药物有望取得更大的突破。一方面，新型的递送技术和载体的研发可能会解决药物递送难题，提高药物的疗效；另一方面，对疾病发生机制的深入理解和基因编辑技术的不断发展，将为设计更精准、更有效的治疗性寡核苷酸药物提供有力支持。相信在不久的将来，会有更多基于合成寡核苷酸的基因治疗药物获批上市，为更多患者带来治愈的希望，在生命科学和健康医学领域发挥更为重要的作用。
