二氢杨梅素通过 ERK/TFEB 信号通路恢复施万细胞溶酶体功能，缓解硼替佐米诱导的周围神经病变：为改善硼替佐米不良反应带来新希望

为解决硼替佐米（BTZ）治疗多发性骨髓瘤（MM）时引发的周围神经病变（BIPN）且机制不明、治疗手段有限的问题，研究人员开展了二氢杨梅素（DHM）对 BIPN 影响的研究。结果发现 DHM 可改善 BIPN 小鼠症状，通过 ERK-TFEB 通路恢复溶酶体 - 自噬活性，且不影响 BTZ 抗骨髓瘤细胞效果，为改善 BTZ 不良反应提供新方向。

　　硼替佐米（BTZ）作为治疗多发性骨髓瘤（MM）的一线药物，通过可逆性抑制蛋白酶体发挥作用。然而，BTZ 诱导的周围神经病变（BIPN）仍是一个严重的毒性问题，其分子机制尚未完全阐明，导致治疗选择有限。二氢杨梅素（DHM）已被证明可缓解神经性疼痛，但它对 BIPN 的潜在影响尚未被研究。研究发现，在 BIPN 小鼠模型（静脉注射 BTZ 1.0mg/kg）中，口服 DHM（40mg/kg/ 天，200mg/kg/ 天）2 周，可显著改善机械性异常疼痛、坐骨神经传导和脱髓鞘情况。在原代培养的大鼠施万细胞和 RSC96 施万细胞中，BTZ（50nmol/L）会损害溶酶体功能并阻断自噬流，而 DHM 处理（3μmol/L，10μmol/L）可逆转这些影响。从机制上讲，DHM 促进了溶酶体相关基因的主要调节因子 TFEB 的核转位，并且用 Tfeb shRNA 处理会消除 DHM 对施万细胞的保护作用。此外，BTZ 处理激活 ERK 信号通路，导致 TFEB 磷酸化并损害其核转位。DHM 处理可阻止 BTZ 诱导的 ERK 激活，而 ERK 激活剂叔丁基对苯二酚（TBHQ）会削弱 DHM 的保护作用。重要的是，DHM 不会降低 BTZ 对 RPMI 8226 骨髓瘤细胞的疗效。这项研究表明，DHM 通过 ERK-TFEB 通路恢复溶酶体 - 自噬活性，减轻 BTZ 对施万细胞的毒性，突出了 DHM 是改善 BTZ 在周围神经系统不良反应的有前景的候选药物。