LEOPARD：解开多时间点组学数据缺失视图之谜，开启个性化医疗新征程

在多时间点组学数据研究中，缺失视图问题阻碍了对个体生理时间动态的探索。研究人员开展了名为 LEOPARD（通过表示解缠和时间知识转移完成多时间点组学数据缺失视图）的研究。结果显示，LEOPARD 在多个数据集上表现优异，该研究为个性化医疗提供了新视角。

　　在生命科学和医学研究领域，多组学技术的飞速发展为探索复杂疾病的生物学机制带来了新契机。通过多组学研究，科研人员能够从多个层面获取高维度的生物数据，为深入理解疾病的发生、发展过程提供了丰富信息。然而，在实际研究中，多时间点组学数据常常面临缺失视图的问题。这就好比拼图时缺少了关键的几块，使得研究人员难以完整地拼凑出生物系统的全貌。缺失视图不仅会降低统计效能，还可能导致研究结果出现偏差，尤其是在队列研究中，这个问题更为突出。在纵向研究中，由于样本脱落、实验误差或特定组学分析平台在某些时间点不可用等因素，数据的不完整性进一步加剧，严重阻碍了多组学的整合分析以及对疾病相关因素的深入探究。因此，开发一种专门针对多时间点组学数据缺失视图的补全方法迫在眉睫。
为了解决这一难题，来自德国亥姆霍兹慕尼黑中心（Helmholtz Zentrum München）等多个机构的研究人员开展了一项极具创新性的研究。他们提出了 LEOPARD（missing view completion for multi - timepoint omics data via representation disentanglement and temporal knowledge transfer，通过表示解缠和时间知识转移完成多时间点组学数据缺失视图）这一神经网络方法，并在多个真实的人类组学数据集上进行了全面评估。研究结果表明，LEOPARD 在处理多时间点组学数据缺失视图补全问题上表现卓越，为后续的生物学研究和个性化医疗提供了有力支持。该研究成果发表在《Nature Communications》杂志上。
在研究方法上，研究人员使用了多个真实的人类组学数据集，包括来自 MGH COVID 研究的蛋白质组学数据和 KORA 队列的代谢组学数据等。他们构建了多种数据集，涵盖单组学和多组学数据，以评估 LEOPARD 的性能。在模型构建方面，设计了条件生成对抗网络（cGAN）作为参考方法，并详细介绍了 LEOPARD 的架构，包括内容编码器、时间编码器、生成器和多任务判别器等组件，通过最小化对比损失、表示损失、重建损失和对抗损失来训练模型。同时，运用了多种评估指标，如百分比偏差（PB）和统一流形近似与投影（UMAP）可视化等，对不同方法的性能进行评估。
研究结果主要从以下几个方面展开：

• 评估数据集的特征：使用四个真实的纵向组学数据集对 LEOPARD 进行评估，这些数据集在数据变化、时间跨度和样本大小等方面各不相同。例如，MGH COVID 蛋白质组学数据集时间跨度为 3 天，KORA 代谢组学数据集时间跨度为 7 年等。通过对这些数据集的分析，为后续的研究提供了多样化的数据基础。
• LEOPARD 架构概述：LEOPARD 通过将组学数据分解为内容和时间表示，并利用自适应实例归一化（AdaIN）将时间知识转移到特定内容中，从而完成缺失视图的补全。在训练过程中，通过对比学习优化数据的分解，使模型能够有效学习不同视图和时间点的特征。通过实验验证，LEOPARD 能够成功地将组学数据分解为内容和时间表示，且随着训练的进行，相似的表示逐渐聚集在一起。
• 与传统方法的对比评估：将 LEOPARD 与 missForest、PMM、GLMM 等传统方法以及 cGAN 模型进行对比。在不同数据集上的评估结果显示，在 MGH COVID 蛋白质组学数据集上，missForest 总体表现出最低的 PB，但在 KORA 代谢组学数据集上，LEOPARD 表现更优，其 IQR 值最小。在 KORA 多组学数据集上，LEOPARD 在增加训练样本数量后，能够大幅降低 PB 值，优于其他方法。同时，通过 UMAP 可视化发现，LEOPARD 能够更好地捕捉数据的分布特征，而其他方法存在过拟合或无法有效捕捉数据变化的问题。
• 对高 PB 值数据的分析：在 KORA 多组学数据集中，研究发现低丰度的蛋白质在缺失值填补时倾向于表现出极高的 PB 值。例如，SCF（stem cell factor）和 NT3（Neurotrophin - 3），低丰度的 NT3 在 LEOPARD 填补数据时 PB 值高达 1.187。增加训练样本数量可以显著降低 LEOPARD 和 cGAN 的这些极高 PB 值，但对 missForest、PMM 和 GLMM 效果不明显。
• 含缺失数据点的观测视图评估：当观测视图包含缺失值时，在 KORA 代谢组学数据集上的评估显示，LEOPARD 和 missForest 在 PB 方面对缺失数据点具有较强的鲁棒性，而 cGAN 和 GLMM 则表现出较高的敏感性。随着缺失数据比例的增加，LEOPARD 的性能虽仍优于其他方法，但也出现了数据分布变化的情况，即填补数据的变异性有所降低。
• 案例研究：在回归分析方面，使用 KORA 代谢组学数据集识别与年龄相关的代谢物，以及使用 KORA 多组学数据集识别与估计肾小球滤过率（eGFR）相关的蛋白质。结果表明，LEOPARD 在保持原始数据特征方面表现出色，其填补数据与观测数据在效应符号、效应大小的 Spearman 相关性以及显著变量的一致性上表现最佳。在分类分析中，利用 KORA 代谢组学和多组学数据集进行慢性肾脏病（CKD）预测，LEOPARD 在 F1 评分、准确率、敏感性、特异性等指标上均优于其他方法。
• 最小训练样本数和任意时间知识转移评估：研究发现，在不同数据集上，LEOPARD 的视图补全性能随着训练样本数量的增加而提升。在 MGH COVID 蛋白质组学和 KORA 代谢组学数据集上，当 obsNum = 0 时，大约需要 120 个训练样本才能获得稳定结果；当 obsNum 增加到 20 时，约 50 - 80 个样本可使性能稳定。此外，LEOPARD 能够进行任意时间知识转移，在处理不同时间点和视图的数据补全时表现出一定的灵活性，且增加额外时间点的数据进行训练可以提高填补效果。
  研究结论和讨论部分指出，LEOPARD 为多时间点组学数据缺失视图补全提供了一种有效的解决方案。通过表示解缠和时间知识转移，LEOPARD 能够在复杂的数据环境中准确地填补缺失视图，并且在生物学信息保留方面表现出色。尽管该方法在应用中存在一些局限性，如对数据质量要求较高、对高比例缺失数据处理能力有限等，但随着组学技术的不断发展和数据积累，LEOPARD 有望在多时间点组学数据分析和个性化医疗中发挥更大的作用，为深入理解疾病的发生发展机制、预测疾病风险以及制定个性化治疗方案提供有力支持。