综述：氨基酸在癌症中的作用：理解代谢可塑性与差异性以优化治疗策略

这篇综述深入探讨了癌症中氨基酸代谢的重编程现象，强调谷氨酰胺（Gln）、天冬酰胺（Asn）、丝氨酸（Ser）等氨基酸通过能量供应（TCA循环）、信号传导（mTORC1）和表观调控（SAM/SAH）等途径驱动肿瘤异质性。作者系统分析了六类氨基酸的代谢可塑性及其与肿瘤微环境（TME）的互作，提出靶向代谢异质性（如ASNS、PHGDH、xCT）的精准治疗策略，为克服耐药性和免疫逃逸提供新视角。

　　

谷氨酰胺：癌细胞生长的重要碳氮来源

谷氨酰胺（Gln）作为肿瘤代谢的核心底物，通过跨膜转运蛋白SLC1A5/ASCT2进入细胞后，经历双重代谢命运：在胞质中，氨基转移酶将其转化为谷氨酸（Glu）并为核苷酸合成提供氮源；在线粒体中，谷氨酰胺酶（GLS）催化产生的Glu进一步参与TCA循环回补。值得注意的是，肾透明细胞癌（ccRCC）等肿瘤中SLC1A5依赖性存在显著差异，部分通过SNAT2代偿摄取Gln以适应缺氧环境。近期研究揭示Gln代谢的“氮经济”本质——其关键作用更可能源于为嘌呤/嘧啶合成提供氨基，而非传统认知的碳骨架回补。

天冬酰胺与天冬氨酸：类谷氨酰胺-谷氨酸轴的双生代谢体

天冬酰胺（Asn）凭借独特的酰胺基团，在Gln缺乏时通过ADP-核糖基化因子1激活mTORC1，维持蛋白质合成。肿瘤通过天冬酰胺合成酶（ASNS）上调实现Asn自给，但结直肠癌（CRC）和乙肝相关肝癌（HBV-HCC）分别依赖SOX12和PTTG1而非经典转录因子ATF4调控ASNS，凸显组织特异性机制。临床使用的L-天冬酰胺酶通过耗竭血浆Asn治疗白血病，但T细胞急性淋巴细胞白血病（T-ALL）耐药性依赖于锌指蛋白ZBTB1介导的ASNS诱导，而B-ALL则无此依赖。胰腺癌（PDAC）中，高糖酵解细胞通过分泌Asn支持高氧化磷酸化（OXPHOS）细胞的线粒体功能，揭示代谢共生。

天冬氨酸（Asp）作为核酸合成前体，其合成依赖电子传递链（ETC）提供NAD⁺。ETC抑制时，胞质谷草转氨酶（GOT1）逆向催化生成Asp；而缺氧PDAC则转向线粒体GOT2途径。KRAS突变肿瘤通过巨胞饮作用摄取外源Asp，展现环境驱动的代谢弹性。

丝氨酸、甘氨酸、甲硫氨酸与半胱氨酸：叶酸-甲硫氨酸循环的关键参与者

丝氨酸（Ser）代谢呈现双重面孔：在ER⁺乳腺癌中，PSAT1启动子超甲基化导致Ser饥饿敏感，而三阴性乳腺癌（TNBC）则因磷酸甘油酸脱氢酶（PHGDH）拷贝数增加激活Ser合成通路（SSP）。线粒体中PHGDH与ANT2/mtEFG2复合物促进核糖体循环，增强OXPHOS；但原发TNBC中低PHGDH反而通过破坏PFK互作增强糖基化促转移。

甘氨酸（Gly）经丝氨酸羟甲基转移酶（SHMT1/2）与叶酸循环耦联，为KRAS/LKB1共突变肺癌提供一碳单位用于线粒体NADPH生成。甲硫氨酸（Met）循环产生的S-腺苷甲硫氨酸（SAM）在弥漫中线胶质瘤（DMG）中通过异常dcSAM积累破坏DNA甲基化平衡，而SLC43A2介导的Met竞争摄取导致T细胞H3K79me2缺失，削弱抗肿瘤免疫。

半胱氨酸（Cys）代谢同样呈现两面性：慢性淋巴细胞白血病（CLL）通过基质细胞-肿瘤细胞“Cys接力”维持氧化应激防御，而高表达SLC7A11/xCT的肿瘤则因NADPH过度消耗对氧化损伤敏感。肝细胞癌（HNF-4α缺失）中胱硫醚β-合成酶（CBS）的抑癌作用，与食管癌中CBS促生长形成鲜明对比。

精氨酸与脯氨酸：尿素循环相关氨基酸的代谢博弈

精氨酸（Arg）代谢网络包含尿素循环、一氧化氮（NO）合成和多胺通路。胰腺导管腺癌（PDAC）通过ARG1⁺髓系细胞耗竭微环境Arg，迫使肿瘤转向谷氨酰胺衍生鸟氨酸（OAT途径）维持多胺合成。值得注意的是，ASS1低表达肿瘤将天冬氨酸（Asp）分流至嘧啶合成，而葡萄糖缺乏时乳腺癌却上调ASS1通过NO介导的S-亚硝基化激活糖异生。

脯氨酸（Pro）的吡咯啉-5-羧酸（P5C）代谢呈现“位置效应”：乳腺癌相关成纤维细胞（CAFs）中PYCR1促进胶原沉积助转移，而PRODH在非小细胞肺癌（NSCLC）中既可通过ROS诱导衰老，也能通过P5C生成促进侵袭。

支链氨基酸：分解与否决定代谢命运

亮氨酸（Leu）等支链氨基酸（BCAAs）通过Sestrin2-mTORC1轴促增殖，其分解产物支链酮酸（BCKAs）在胶质母细胞瘤中通过单羧酸转运体（MCT1）分泌至微环境，抑制巨噬细胞吞噬功能。但有趣的是，缬氨酸衍生的α-酮异戊酸（KIV）却能促进M1型巨噬细胞极化，展现BCKAs的免疫调节复杂性。

酪氨酸与色氨酸：芳香族氨基酸的癌症关联

酪氨酸（Tyr）代谢在肝癌干细胞（CD13⁺）中偏向乙酰乙酸合成，而普通肝癌细胞则转向多巴胺生成促进进展。色氨酸（Trp）经IDO1/TDO-kynurenine-AHR通路驱动免疫抑制，但临床试验提示需警惕其向5-羟色胺（