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推荐阅读：本文利用英国生物样本库药物蛋白质组学项目（UKB-PPP）的血浆蛋白质组学数据，通过遗传因果推断方法，鉴定出与哮喘风险和异质性相关的生物标志物和效应蛋白，为揭示哮喘发病机制和治疗靶点提供新视角，值得关注。
### 引言
哮喘是全球常见的慢性非传染性疾病，其病因复杂，受遗传和环境因素共同影响。全基因组关联研究（GWAS）虽已鉴定出 200 多个与哮喘相关的基因组区域，但将这些发现转化为机制见解仍具挑战。此外，哮喘具有高度异质性，不同患者在临床参数上差异显著，且其遗传基础虽有研究，但缺乏有效数据集进行深入推断。
英国生物样本库（UKB）拥有丰富的生物医学和遗传数据，UKB 药物蛋白质组学项目（UKB-PPP）对 54,219 名参与者血浆中的 2,923 种独特蛋白质进行了测量。血浆蛋白质组测量能反映多种生物和病理过程，受遗传变异影响大。本研究利用 UKB-PPP 血浆蛋白质组数据，旨在识别与哮喘风险和 / 或异质性因果相关的蛋白质，探索哮喘相关血浆蛋白质组，并揭示潜在的生物学机制和治疗靶点。
结果
- UKB-PPP 中哮喘的代表性：从 UKB-PPP 和非 UKB-PPP 参与者中分别确定了哮喘病例和对照。UKB-PPP 哮喘病例中 95% 为欧洲血统，与对照组相比，哮喘病例具有女性比例高、体重指数（BMI）和血嗜酸性粒细胞计数高、预测的第一秒用力呼气容积（FEV1% predicted）降低、基线时吸烟比例低等特点，且 UKB-PPP 哮喘病例能代表 UKB 整体哮喘病例情况。
- 哮喘中差异丰富血浆蛋白质的特征：通过差异丰度分析，在欧洲血统哮喘病例中鉴定出 609 种与对照组相比差异丰富的蛋白质，涉及炎症、重塑等疾病相关过程。控制 BMI、吸烟和哮喘相关药物使用等因素后，分别鉴定出 269 种和 469 种差异丰富的蛋白质。此外，发现不同血统间哮喘相关血浆蛋白质组存在共享变化模式，但非欧洲血统组因样本量小未鉴定出差异蛋白质。
- 从顺式（cis）和反式（trans）pQTL 生成遗传预测的蛋白质水平：利用 UKB-PPP 的全基因组蛋白质定量性状位点（pQTL）映射结果，确定了 2,338 种蛋白质的精细定位 pQTL 可信集，并为每种蛋白质生成了遗传预测的蛋白质水平（GPPLs）。GPPLs 由 cis 和 trans pQTL 推导而来，能解释蛋白质水平变异的中位数为 4.5%，其中 cis - pQTL 解释的变异比例更高。
- 用 GPPLs 进行因果推断确定与哮喘风险相关的蛋白质：对欧洲血统的 UKB 非 PPP 哮喘病例和对照进行逻辑回归分析，确定了 64 种与哮喘风险显著相关的 cis + trans GPPLs。这些蛋白质包括与哮喘临床试验靶点直接相关的蛋白、有功能证据的蛋白以及与哮喘相关过程有关的蛋白。通过探索 pQTL 网络，发现共享的 trans - pQTL 可能代表驱动更广泛生物学过程的多效性效应。此外，通过两样本孟德尔随机化（MR），确定了 85 种可能的哮喘下游生物标志物。
- 局部遗传调控有助于解释与哮喘风险相关的 GPPLs：对仅由 cis - pQTL 推导的 GPPLs（cis - GPPLs）进行哮喘风险关联测试，确定了 16 种与哮喘风险显著相关的 cis - GPPLs，使与哮喘风险相关的 GPPLs 所代表的独特蛋白质总数达到 70 种。通过共定位和 MR 分析，为部分蛋白质的因果作用提供了进一步证据，但也发现某些蛋白质存在局限性。
- GPPLs 的遗传结构揭示对哮喘风险的直接和间接影响：对与哮喘风险相关的 cis - GPPLs 的蛋白质进行分析，发现 TLR1、IL - 7R 和 TNFSF12 等蛋白的 cis - pQTL 与其他蛋白质的水平存在关联。通过多变量 MR 分析，发现 IL - 27 可能介导 TLR1 与哮喘风险之间的关系。此外，还发现了与 TSPAN8 共享 trans - pQTL 的蛋白质在细胞 - 细胞粘附、屏障功能等方面具有富集功能。
- 血浆蛋白质水平的遗传效应突出了与哮喘特征的不同关联：对与哮喘风险相关的 16 种 cis - GPPLs 与哮喘的定量特征进行关联分析，发现 TLR1、TDRKH、IL - 1RL2 和 IL - 1R 的 cis - GPPLs 与哮喘发病年龄显著相关；6 种 cis - GPPLs 与嗜酸性粒细胞计数相关；TSPAN8 和 TLR1 的 cis - GPPLs 分别与中性粒细胞和淋巴细胞计数相关。此外，还确定了一些与肺功能相关的 cis - GPPLs，这些关联代表了哮喘异质性的更广泛遗传调节因子。
讨论
本研究整合血浆蛋白质组学数据与 UKB 的遗传数据，鉴定出了哮喘的潜在血浆蛋白质组生物标志物和具有因果作用的蛋白质。与先前研究相比，本研究通过 GPPLs 因果推断确定的具有因果作用的蛋白质是一小部分，这表明基因产物差异更多反映疾病病理或混杂因素。确定的具有因果证据的蛋白质与哮喘药物靶点及多种生物机制相关，但这些蛋白质在血浆或其他组织中发挥作用的具体方式尚待确定。
通过多变量 MR 分析，发现了遗传驱动的 TLR1 - IL - 27 轴在哮喘风险中的作用，以及 TSPAN8 在屏障完整性和白细胞迁移中的潜在作用，这为解释 TSPAN8 与哮喘患者中性粒细胞计数的关联提供了新视角。同时，研究也指出使用等位基因评分作为工具存在个体变异效应异质性的问题，未来生成组织或细胞类型特异性 pQTL 图谱将有助于解决这一问题。
在研究哮喘异质性方面，发现多数与哮喘风险相关的 cis - GPPLs 也与血液嗜酸性粒细胞增多相关，但并非所有都相关，这表明存在其他影响哮喘风险的机制。此外，还发现了 Th2 相关和 Th2 不相关的机制，为理解哮喘的复杂性提供了更多线索。
研究局限性
本研究存在一些局限性。在蛋白质差异丰度分析方面，无法确定与哮喘关键亚型（如 Th2 高与 Th2 低）相关的生物标志物，且缺乏大规模可比研究进行复制。在遗传和蛋白质组学数据方面，仅在欧洲血统参与者中有足够能力识别 pQTL，扩展到多血统和非欧洲血统人群至关重要。此外，选择 MR 的工具变量是一个复杂且不完美的任务，可能会引入额外的异质性和影响结果的解释。
尽管存在这些局限性，本研究展示了整合遗传学和血浆蛋白质组学在生成疾病相关见解方面的实用性，为其他领域的研究提供了参考，有助于推动治疗发展，从 GWAS 中获得更多机制假设。
