人类加速区域（HARs）对神经元发育的调控机制及其在人类大脑进化中的关键作用

本期推荐：人类加速区域（HARs）如何塑造独特大脑？Shen实验室通过iPSC衍生神经元模型，结合CRISPR干扰和单细胞测序技术（HyPR-seq），首次系统性解析HARs在人类神经发育中的物种特异性调控功能，发现14/20 HARs通过转录因子结合影响NPAS3、PUM2等靶基因表达，为揭示人类大脑进化提供分子蓝图。

　　

人类大脑的独特性一直是进化生物学领域的核心谜题。自与黑猩猩进化分离600万年来，人类基因组积累了超过3500万个核苷酸变异，但究竟哪些变异塑造了我们独特的高级认知能力？这就像在浩瀚的基因组海洋中寻找一根金针。2006年，科学家们发现了人类加速区域（Human Accelerated Regions, HARs）——这些在其它灵长类中高度保守的基因组序列，却在人类进化过程中经历了异常快速的突变积累。目前已知的3,250个HARs平均长度仅270bp，但近半数具有神经发育调控功能，部分甚至与自闭症等神经精神疾病相关。然而，这些序列如何在神经元中发挥物种特异性调控作用，仍是未解之谜。

西班牙Hospital del Mar研究所的Jose Manuel Ruiz-Jiménez和Gabriel Santpere团队在《Trends in Genetics》发表综述，重点解读了Cui等学者2025年发表于《Nature》的突破性研究。该研究通过诱导多能干细胞（iPSCs）衍生神经元模型，结合CRISPR干扰（CRISPRi）和单细胞高通量测序（HyPR-seq）等前沿技术，首次在人类与黑猩猩神经元中系统比较了HARs的调控机制。研究团队建立了跨物种同步分化体系，利用神经发生标志因子Neurog2确保人类和黑猩猩iPSCs分化为相同发育阶段的兴奋性神经元，克服了传统跨物种研究的细胞异质性难题。

"HARs在神经元发育中的功能筛选"部分显示，研究者从3,250个HARs中优先筛选出20个与神经前体细胞活性相关的候选区域。通过染色质互作分析发现，HARs邻近基因在人类神经元中显著富集上调表达，暗示其可能驱动人类特异的神经发育程序。CRISPRi介导的靶向沉默实验证明，14个HARs能以物种特异性方式调控靶基因表达，其中人类特有的PUM2基因调控缺陷会完全阻断神经发生。

"NPAS3位点的调控机制解析"揭示了最引人注目的发现：包含最多HARs（达47个）的NPAS3基因座中，一个关键HAR在人类版本中表现出调控活性衰减。深入机制研究表明，这源于人类特异突变导致转录因子结合位点丢失。类似地，SOCS2基因相关HAR的人类版本通过增强神经突生长，可能促进更复杂的神经网络形成。这些发现通过染色质构象捕获和转录因子足迹分析得到验证，首次在分子层面阐释了HARs如何通过细微序列变异产生功能分化。

这项研究的意义在于建立了HARs功能研究的黄金标准：从进化保守性分析到细胞表型验证的完整证据链。其创新性地将iPSC模型与跨物种比较基因组学结合，克服了灵长类活体研究的伦理限制。发现的HARs调控网络不仅解释了人类神经元进化加速的分子基础，更为神经发育障碍研究提供了新靶点——例如NPAS3基因已被多项独立研究关联于精神分裂症。未来研究需在类器官模型和转基因动物中验证这些发现，并探索HARs在突触可塑性和高级认知功能中的作用。这项工作标志着人类进化遗传学从序列发现迈向功能解码的新纪元，为理解"何以为人"这一终极命题提供了分子生物学注解。