BAX蛋白BH3依赖与非依赖途径的膜相互作用机制比较及其在细胞凋亡中的调控作用

来自未知机构的研究人员针对BAX蛋白如何通过BH3依赖与非依赖途径靶向线粒体外膜这一关键科学问题，开展了膜脂质组成对BAX激活机制影响的研究。通过FRET、NBD荧光探针和膜渗透实验，发现两种途径在含心磷脂(CL)囊泡中具有同等渗透效率，但BH3依赖途径对中性脂质囊泡更有效。研究揭示了Bcl-xL通过阻断BAX-膜相互作用抑制凋亡的分子机制，为靶向凋亡通路的药物设计提供了新思路。

　　促凋亡因子BAX是Bcl-2家族调控细胞凋亡的核心成员，其通过渗透线粒体外膜(OMM)启动凋亡级联反应。本研究通过荧光光谱技术，系统比较了BAX通过两种激活途径（BH3依赖型被tBid等效应蛋白激活 vs BH3非依赖型被膜脂质变化激活）与不同脂质组成模型膜的相互作用机制。采用FRET技术监测荧光标记BAX与囊泡的膜结合过程，利用环境敏感探针NBD标记单半胱氨酸BAX突变体追踪膜插入构象变化，并通过囊泡内容物泄漏实验评估膜渗透效率。结果显示：在中性脂质囊泡中，BH3依赖途径的膜渗透效率显著高于非依赖途径；但在含心磷脂(CL)的囊泡中，两种途径效率相当。特别发现，阴离子脂质虽非BH3非依赖途径初始膜结合所必需，但对后续膜插入及多聚体孔道组装至关重要。NBD光谱响应表明两种途径最终形成相似的膜插入构象。研究还证实抗凋亡因子Bcl-xL通过阻断BAX与膜相互作用发挥抑制功能。这些发现为理解BAX在生理/病理条件下的差异激活机制提供了分子层面新见解。