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这篇综述聚焦癌症中的 PANoptosis（泛凋亡），它整合了焦亡（pyroptosis）、凋亡（apoptosis）和坏死性凋亡（necroptosis），在肿瘤发展中作用关键。文中探讨其分子机制、与多种癌症的关联，还介绍了相关预后模型及调节药物，为肿瘤治疗提供新思路。
引言
程序性细胞死亡（Programmed cell death，PCD）在维持细胞内环境稳定方面意义重大，无论是生理还是病理状态下，它都起着关键的调节作用。PCD 是一种受到严格调控的细胞死亡机制，在特定生理条件下会选择性地被激活。当细胞受到内部或外部应激刺激时，一系列由基因调控的保护性自杀机制会通过多种信号分子依次启动。
过去，人们通常将凋亡、坏死性凋亡和焦亡看作是相互独立的 PCD 形式。焦亡由炎症小体组装介导，过程中会伴随 gasdermin-D（GSDMD）的裂解，以及白细胞介素 - 1β（IL-1β）和 IL-18 的释放。凋亡的关键特征是线粒体释放细胞色素 c，这一过程受到 B 细胞淋巴瘤 - 2（BCL-2）家族中促凋亡和抗凋亡蛋白平衡的调控。坏死性凋亡则是在正常凋亡途径受阻时发生的一种 PCD 形式，它需要受体相互作用蛋白激酶 3（RIPK3）和混合谱系激酶结构域样蛋白（MLKL）的参与，可由死亡受体、干扰素（IFNs）等诱导产生。
然而，随着对细胞死亡研究的不断深入，人们发现这三条途径在机制上存在大量的交汇和复杂的相互作用。2019 年，Malireddi 等人提出了一个全新的程序性死亡概念 ——PANoptosis（泛凋亡）。它是一种由半胱天冬酶（caspases）和 RIPKs 驱动，受 PANoptosome（泛凋亡小体）调控的先天性免疫、裂解性和炎症性细胞死亡途径。
癌细胞拥有多种抵抗细胞死亡的策略，而凋亡、坏死性凋亡和焦亡等 PCD 途径能够限制肿瘤的发展并诱导癌细胞死亡。对包括凋亡在内的抗癌防御机制的广泛研究，使得 PANoptosis 这一新的细胞死亡途径受到了广泛关注。例如，研究发现胃癌细胞中的 PANoptosis 受 PPM1B 介导的 Y 盒结合蛋白 1（YBX1）磷酸化调控，YBX1 可通过促进细胞增殖和抑制 PANoptosis 来增强对奥沙利铂的化疗耐药性。因此，深入研究 PANoptosis 与癌症之间的关系，有望为癌症治疗提供新的思路和潜在的治疗靶点。
本文主要对 PANoptosis 在肿瘤发生过程中的作用研究现状进行综述，并介绍针对 PANoptosis 的癌症新型治疗方法的疗效。
PANoptosis 和 PANoptosome
PANoptosis 融合了焦亡（“P”）、凋亡（“A”）和坏死性凋亡（“N”）的特征，但又不能简单地用其中任何一种途径来完全描述。研究发现，凋亡、坏死性凋亡和焦亡之间存在着复杂的联系，它们能够相互调节。2016 年，在对感染甲型流感病毒（IAV）的巨噬细胞研究中，首次发现了 PANoptosis 的典型例子。研究表明，Z-DNA 结合蛋白 1（ZBP1）是 IAV 的传感器，也是 IAV 感染期间细胞死亡的主要调节因子，它能够诱导核苷酸结合寡聚化结构域样受体家族含 pyrin 结构域蛋白 3（NLRP3）炎症小体激活，进而引发 PANoptosis。
PANoptosis 由一系列上游受体和分子信号调控，这些信号会组装成一个聚合体复合物，即 PANoptosome。目前，已发现多种类型的 PANoptosome，包括 ZBP1-PANoptosome、RIPK1-PANoptosome、AIM2（黑色素瘤缺失 2，absent in melanoma 2）-PANoptosome 和 NLRP12（NLR 家族含 pyrin 结构域蛋白 12，NLR family pyrin domain containing 12）-PANoptosome。
ZBP1-PANoptosome
ZBP1，也被称为 IFN 调节因子的 DNA 依赖性激活剂（DAI 或 DLM1），是一种核酸感应的先天性免疫受体，在调节宿主防御反应中发挥着重要作用。它由 N 端的 Zα 结构域（Zα1 和 Zα2）、两个受体相互作用蛋白激酶同型相互作用基序（RHIM）结构域以及 C 端的 IFN-I 信号结构域（SD）组成。
ZBP1 能够启动 PANoptosome 的组装，驱动炎症小体激活，进而引发免疫原性细胞死亡。ZBP1-PANoptosome 包含多种蛋白质，如 ZBP1、RIPK3、RIPK1、含死亡结构域的 FAS 相关蛋白（FADD）、半胱天冬酶 - 8（CASP8）、半胱天冬酶 - 1（CASP1）、含 CARD 结构域的凋亡相关斑点样蛋白（ASC）和 NLRP3。这些蛋白质共同介导细胞死亡和炎症反应，特别是焦亡、凋亡和坏死性凋亡。
当 ZBP1 被激活后，它会与 RIPK3 相互作用，并招募 CASP8，形成 ZBP1/RIPK3/CASP8 细胞死亡信号支架。该复合物参与 NLRP3 介导的细胞焦亡、CASP8 依赖的凋亡以及 RIPK3 与 MLKL 共同驱动的坏死性凋亡。ZBP1 与 RIPK3 之间通过 RHIM-RHIM 结构域结合相互作用，促进 ZBP1/RIPK3 复合物的形成，随后 RIPK3 发生寡聚化和自磷酸化，进而磷酸化 MLKL，使其在细胞膜上形成孔洞，执行坏死性凋亡。
此外，ZBP1 还可以通过 RHIM-RHIM 与 RIPK1 相互作用，而 RIPK1 通过盘状结构域（DD）末端与 FADD 结合，招募 CASP8，通过外源性凋亡途径激活下游的执行蛋白半胱天冬酶 - 3（CASP3）和半胱天冬酶 - 7（CASP7）。ZBP1–RIPK3–CASP8 复合物形成后，ZBP1-NLRP3 炎症小体被激活，直接激活 CASP1，或者与 ASC 相互作用激活 CASP1。CASP1 随后启动 IL-1β 和 IL-18 前体的裂解，同时将 GSDMD 裂解为 N 端片段，导致质膜上形成孔洞，IL-1β 和 IL-18 通过这些孔洞释放到细胞外空间，放大炎症反应，最终诱导焦亡。
ZBP1-PANoptosome 能够对病原体感染和细胞应激做出反应，激活相应的信号通路，促进炎症细胞因子的分泌和细胞死亡，从而发挥宿主防御功能。在肾上腺皮质癌（ACC）中，细胞周期蛋白依赖性激酶 1（CDK1）通过与 ZBP1-PANoptosome 结合抑制 PANoptosis，进而抑制癌细胞的 PCD。另外，ZBP1 可能在介导 CBL0137 和脂多糖（LPS）诱导的细胞死亡中发挥关键作用，它通过感知 Z-DNA 诱导 PANoptosis，导致小鼠多个器官受损。在头颈部鳞状细胞癌（HNSCC）中，对 PANoptosis 相关基因（PARGs）的预后影响和免疫微环境特征的研究发现，ZBP1 的过表达与 HNSCC 患者对免疫治疗干预的反应增强相关，且 FADD 和 ZBP1 的表达水平与 HNSCC 患者的临床预后显著相关，这凸显了它们在促进肿瘤微环境（TME）中免疫细胞浸润方面的作用。基于单纯疱疹病毒 1 型的溶瘤单纯疱疹病毒（oHSV）能够通过增加 IFN 刺激基因的表达，触发 ZBP1 介导的 PANoptosis，导致内源性 Z-RNAs 积累，进而激活 ZBP1。RNA 腺苷脱氨酶 1（ADAR1）对 ZBP1 介导的 PANoptosis 具有负调控作用，减弱 ADAR1 的活性可能有助于抑制肿瘤发生。DNA 损伤会激活内源性逆转录病毒（ERVs），ERVs 可作为 ZBP1 的配体，从而启动 PANoptosis 途径，这表明由 DNA 损伤引发的 ZBP1 介导的 PANoptosis 可能与 DNA 损伤诱导的化疗相关的不良毒性作用有关。
RIPK1-PANoptosome
RIPK1 是细胞死亡过程中的关键蛋白，由 N 端激酶结构域、负责介导死亡信号的 C 端死亡结构域、桥接中间结构域以及 RIP 同型相互作用基序（RHIM）组成。RIPK1-PANoptosome 由 RIPK1、CASP8、FADD、ASC、RIPK3 和 NLRP3 组成，它参与了鼠疫耶尔森菌（Yersinia pestis）诱导的炎症细胞死亡和宿主防御过程。
干扰素调节因子 1（IRF1）是 RIPK1-PANoptosome 的上游调节因子，在转化生长因子 β（TGF-β）激活激酶 1（TAK1）和 LPS 刺激下，它有助于 RIPK1 介导的 PANoptosis。在肿瘤坏死因子（TNF）信号通路中，RIPK1 通过与 FADD 结合，促进 CASP8 聚集，从而驱动 TNF 介导的凋亡。RIPK1 和 RIPK3 作为细胞内信号蛋白，在坏死性凋亡中发挥着重要作用，RIPK1/RIPK3/MLKL 复合物是坏死性凋亡的关键执行者。此外，鼠疫耶尔森菌会抑制自噬，并通过溶酶体 Rag–Ragulator 复合物激活 RIPK1/CASP8 依赖的细胞焦亡。这些研究结果表明，RIPK1 可能是不同细胞死亡途径之间的桥梁，通过形成 PANoptosome 来调节这些途径。在肺腺癌（LUAD）患者中，RIPK1 表达升高，且与预后改善相关。
AIM2-PANoptosome
AIM2 是一种细胞质先天性免疫受体，负责识别细胞受到扰动或病原体入侵时释放的双链 DNA（dsDNA）。AIM2-PANoptosome 由 AIM2 以及 ZBP1、pyrin、ASC、CASP1、CASP8、RIPK1、RIPK3 和 FADD 等多种蛋白质组成。AIM2 因其 N 端的 pyrin 结构域（PYD）和 C 端的造血、IFN 诱导和核定位（HIN）结构域而被视为 DNA 传感器。
AIM2 通过其 PYD 结构域招募 ASC 和 CASP1，从而启动炎症反应。Pyrin 是 PYHIN 家族的成员，它能够与包括 NLRP3 在内的 NLR 蛋白协同发挥作用，而 AIM2 则被认为是 pyrin 和 ZBP1 表达的上游调节因子。AIM2-PANoptosome 能够诱导 CASP1/GSDMD 介导的焦亡、CASP3/CASP7 介导的凋亡以及 MLKL 介导的坏死性凋亡，最终导致 PANoptosis。
NLRP12-PANoptosome
NLRP12 是 NLR 家族的成员，具有 N 端 pyrin 结构域、中央核苷酸结合结构域和 C 端富含亮氨酸的重复区域。NLRP12-PANoptosome 由 NLRP12、ASC、CASP8 和 RIPK3 组成。作为一种先天性免疫细胞质受体，NLRP12 能够在血红蛋白和病原体相关分子模式（PAMPs）的刺激下，驱动炎症小泡和 PANoptosome 的激活，进而诱导炎症细胞死亡。
在对 SARS-CoV-2 的研究中发现，NLRP12 能够与 TNF 受体相关因子 3（TRAF3）相互作用，促进其泛素化和降解，从而解除 TRAF3 对核因子 κ 轻链增强子激活的 B 细胞（NF-κB）/ 丝裂原活化蛋白激酶（MAPK）信号通路的抑制作用，增加炎症细胞因子的产生。在鼠疫耶尔森菌和恶性疟原虫感染过程中，NLRP12 作为传感器参与 ASC/CASP1 介导的炎症小泡形成，促进细胞凋亡。
此外，近期研究表明，NLRC5 作为一种含有 NLR 半胱天冬酶募集结构域的蛋白质，能够作为先天性免疫传感器，在 PAMP / 血红素和血红素 / 细胞因子混合物等配体的刺激下诱导 PANoptosis。NLRC5 与 NLRP12 以及 PANoptosome 的其他成分相互作用，形成细胞死亡复合物。
PANoptosis 在癌症中的作用
大量证据表明，由于特定基因的异常表达或突变导致的 PANoptosis 子程序失调，可能会促进肿瘤的发生和发展。与 PANoptosis 相关的基因与患者生存率显著相关，其功能的破坏可能会抑制肿瘤生长。深入研究 PANoptosis 及其与肿瘤的关联，有助于更好地理解肿瘤发生机制，为肿瘤的预防和治疗提供新的策略。
肺癌与 PANoptosis
研究发现，6 种 PANoptosis 相关基因（PRGs），包括 NLR 家族含 CARD 结构域蛋白 4（NLRC4）、FADD、TNF 受体相关死亡结构域（TRADD）、RIPK1、脯氨酸 - 丝氨酸 - 苏氨酸磷酸酶相互作用蛋白 2（PSTPIP2）和 MLKL，与 LUAD 患者的预后显著相关。NLRC4 和 RIPK1 的高表达与预后改善相关，而 FADD 和 MLKL 的高表达则与预后不良相关。这些 PRGs 有望为生物标志物的开发和药物干预设计提供有价值的参考。
Wei 等人的研究报道，抑制 FADD 能够显著降低肺癌细胞的增殖，而敲低 FADD 则会促进细胞凋亡和焦亡。FADD 高水平表达的患者对免疫治疗的反应可能更差。该研究还确定了 FADD、TNFRSF1A、CASP9、MLKL 和 CASP4 是 PANoptosis 过程中的关键参与者，它们对患者生存有显著影响，可能为未来癌症诊断提供指导。高迁移率族蛋白 1（HMGB1）阳性的肿瘤相关中性粒细胞（TAN）亚群可能通过 PANoptosis 机制促进免疫逃逸，从而在非小细胞肺癌（NSCLC）中营造免疫抑制微环境。这表明该 TAN 表型可能作为 NSCLC 患者临床结局和免疫治疗疗效的指标。
消化系统癌症与 PANoptosis
近期研究表明，PANoptosis 与消化系统肿瘤的发生和发展密切相关，这些肿瘤包括食管癌（EC）、胃癌（GC）、肝细胞癌（HCC）、结直肠癌（CRC）和胰腺腺癌（PAAD）。
在食管癌方面，噻康唑（Sulconazole）具有抗癌特性，它通过诱导氧化应激、下调己糖激酶以及抑制磷脂酰肌醇 3 - 激酶 - 蛋白激酶 B（PI3K–AKT）、丝裂原活化蛋白激酶激酶 - 细胞外信号调节激酶（MEK–ERK）和信号转导和转录激活因子 3（STAT3）通路，抑制细胞增殖和迁移，并诱导 EC 细胞发生 PANoptosis。
在胃癌研究中，Liu 等人对 PANoptosis 在 GC 中的作用进行了研究，将患者分为 2 种亚型（PANclusters A 和 B）。PANoptosis 相关风险评分（PANscore）能够有效地预测 GC 患者的预后和免疫反应，为个体化治疗策略提供指导。此外，该研究还验证了角蛋白 7（KRT7）在 GC 中的作用，其高表达与肿瘤细胞的增殖和迁移增加相关。Qing 等人分析了 GC 标本，建立了与 PRGs 相关的分子簇以及相应的免疫特征，并选择了 5 个特定变量（IGFBP4、GEM、KIAA1522、COL6A3 和 STYK1）建立了基于支持向量机（SVM）的模型，该模型能够可靠地预测外部队列中的 GC，为 GC 的诊断提供了新的视角。Pan 等人通过构建 PANscore 风险评分系统，发现 PANoptosis 模型能够预测 GC 患者的生存和对免疫治疗的反应。PANoptosis - 癌症分析显示，高 PANscore 与低免疫检查点表达、高 TGF-β 表达以及癌相关成纤维细胞和 M2 巨噬细胞的密集浸润显著相关。YBX1 被发现通过抑制 PANoptosis 使 GC 细胞对奥沙利铂产生耐药性，PPM1B 和 USP10 在这一过程中通过影响 YBX1 的磷酸化和泛素化状态发挥关键作用。
在肝细胞癌方面，使用 CASP2 衍生分子构建的预后模型在预测患者预后方面表现出良好的效率。体外实验表明，CASP2 能够显著抑制 HCC 细胞的增殖、侵袭和迁移。此外，调节 YEATS2 的 CASP8 与 HCC 患者的不良生存结局相关，且 CASP8 表达升高的患者中 TP53 突变的频率更高。Wang 等人基于与 PANoptosis 相关的长链非编码 RNA（lncRNAs）构建了 HCC 的首个风险评估指标（PANRI），PANRI 及其聚类分析能够有效地预测 HCC 的预后和发病时间，为个体化临床治疗方案的选择提供了依据。Wei 等人构建了基于 PRGs（FADD、GSDME、CASP7、SCAF11 和 DDX3X）的综合风险特征，为 HCC 患者的分层和预后预测提供了指导。
在结直肠癌方面，IRF1 被证明是 PANoptosis 的上游调节因子，在结肠炎相关肿瘤发生过程中，它在髓质和上皮区室中发挥作用，诱导 CRC 细胞发生 PANoptosis。IRF1 缺陷的小鼠结肠中 CASP3、CASP7 和 GSDMD 的激活受损，MLKL 表达降低，这表明 IRF1 通过调节这些细胞死亡途径来限制肿瘤发生。Liu 等人研究了 PARGs 在结肠腺癌（COAD）中的作用，发现 PANoptosis 途径与免疫反应密切相关，并基于 PANoptosis 基因建立了预后模型。构建该预后模型的基因包括风险评分模型中的 6 个基因（MAPK12、ATP6V1C2、HOXC11、HOXD9、TRPM5 和 EEF1A2）以及共识聚类分析中的 10 个基因（PLCB2、CAV1、DAP<
