Taletrectinib：为 ROS1 阳性非小细胞肺癌治疗带来新曙光

本文通过对 TRUST-I 和 TRUST-II 试验的综合分析，研究 taletrectinib（一种下一代 ROS1 酪氨酸激酶抑制剂，TKI）治疗 ROS1 阳性（ROS1+）非小细胞肺癌（NSCLC）的疗效与安全性。结果显示其在初治和经治患者中均有高缓解率、持久缓解及良好安全性，具有重要临床意义。

　　

研究背景

在生命科学和健康医学领域，非小细胞肺癌（NSCLC）一直是研究的重点之一。其中，ROS1 基因融合是 NSCLC 中一种罕见的致癌分子改变，大约在 0.9% - 2.6% 的 NSCLC 患者中出现。携带 ROS1 基因融合的 NSCLC 患者往往具有一些独特的特征，比如多为女性、年龄相对较小、确诊时多处于晚期（III - IV 期）、病理类型多为腺癌，且多数患者从不吸烟。更为棘手的是，约三分之一的 ROS1+ NSCLC 患者在确诊时就伴有脑转移，而在先前接受过治疗的患者中，这一比例可高达 50%。

ROS1 酪氨酸激酶抑制剂（TKIs）的出现，为 ROS1+ NSCLC 患者带来了新的希望，显著改变了这类患者的临床结局。然而，第一代 TKIs 在使用过程中暴露出诸多问题。一方面，患者在接受治疗后，常因脱靶旁路途径激活，导致疾病难治；另一方面，还会出现如 G2032R 等获得性耐药突变，或者发生脑转移。目前，美国食品药品监督管理局（FDA）已批准了三种用于 ROS1+ NSCLC 治疗的 TKIs，分别是克唑替尼（crizotinib）、恩曲替尼（entrectinib）和瑞波替尼（repotrectinib） 。但这些药物都存在一定的局限性，比如克唑替尼虽然在一线治疗中展现出较高的客观缓解率（ORR），但近 50% 的患者会发生中枢神经系统（CNS）转移；恩曲替尼虽能穿过血脑屏障，但对先前有 CNS 进展的患者总体缓解效果不佳，对克唑替尼治疗后最常见的获得性耐药突变 G2032R 也效果有限；瑞波替尼虽对 G2032R 和脑转移有活性，但大部分患者会出现较高发生率和较广泛的神经系统不良反应（AEs）。因此，开发疗效更好、耐受性更佳的治疗方法，成为了 ROS1+ NSCLC 治疗领域亟待解决的问题。

Taletrectinib 作为一种口服、具有中枢神经系统活性、选择性的下一代 ROS1 TKI，在前期研究中展现出了独特的优势。它对 TrKB 的选择性比其他同类药物高 11 - 20 倍，这意味着它可能具有更低的神经系统不良反应发生率、更轻的不良反应程度或更窄的不良反应谱 。基于此，研究人员开展了 TRUST-I 和 TRUST-II 这两项关键的 II 期试验，并对试验数据进行综合分析，旨在评估 taletrectinib 在 ROS1+ NSCLC 患者中的疗效和安全性，为临床治疗提供更有力的依据。

研究方法

1. 研究设计与治疗方案：TRUST-I 是一项在中国开展的开放性、单臂、非随机研究，主要针对局部晚期或转移性 ROS1+ NSCLC 患者，设置了两个队列，队列 1 纳入初治（TKI-na?ve）患者，队列 2 纳入先前克唑替尼治疗失败的患者，克唑替尼是当时中国唯一批准用于 ROS1+ NSCLC 治疗的 TKI。TRUST-II 则是一项全球多中心、开放性、单臂、非随机研究，其中队列 1（初治 ROS1+ NSCLC 患者）和队列 2（先前接受过一种批准的 ROS1 TKI 治疗，如克唑替尼或恩曲替尼）作为注册队列。两项研究中，初治或经治患者都可能接受过≤一线的全身化疗（CT）。患者均接受口服 taletrectinib 600 mg，每日一次，以 21 天为一个治疗周期，直至疾病进展、出现不可接受的毒性、死亡或患者撤回同意。
2. 患者选择标准：纳入的患者需满足一系列条件，包括为符合当地法规定义的成年人，患有晚期 NSCLC，根据 RECIST 1.1 版标准具有≥一个可测量的基线病灶，且当地实验室通过验证的检测方法证实存在 ROS1 基因融合。对于脑转移患者，无症状或先前已治疗且临床稳定的患者可以入组，若接受过放疗，则必须在给药前≥14 天完成。此外，患者的东部肿瘤协作组体能状态评分（ECOG PS）需为 0 或 1，肝、肾和骨髓功能良好，经 Fridericia 公式校正心率后的 QT 间期需在 470 ms 以内。先前接受过小分子抗癌治疗（如先前的 TKIs）的患者，需经过≥2 周或五个半衰期（以较短者为准）的洗脱期，且先前治疗引起的不良反应必须已恢复至不良事件通用术语标准（CTCAE）1 级或基线水平。存在活动性感染（包括活动性乙型或丙型肝炎）、有肺炎或间质性肺疾病病史的患者被排除在外。
3. 评估方法：在疗效评估方面，全身肿瘤评估依据 RECIST 1.1 版标准，脑转移评估采用改良的 RECIST（mRECIST）1.1 版标准。治疗期间，患者需在基线和治疗周期 C3D1 开始进行胸部、腹部和盆腔的增强计算机断层扫描（CT），前八个治疗周期每两个周期进行一次，9 - 26 周期每三个周期进行一次，之后每四个周期进行一次。所有患者在基线时都需进行脑部增强磁共振成像（MRI），若基线存在脑转移，则在治疗期间按照全身肿瘤评估的相同时间表进行脑部成像；若基线无脑转移，则根据临床指征进行脑部成像。

在安全性评估方面，对所有接受≥一剂 taletrectinib 600 mg 每日一次治疗的患者进行评估，包括体格检查、生命体征评估、临床实验室检查、心电图检查以及治疗期间出现的不良事件（TEAEs）评估，TEAEs 按照美国国家癌症研究所不良事件通用术语标准（v5.0）进行分级。4. 研究终点设定：主要疗效终点是独立审查委员会（IRC）依据 RECIST 1.1 版标准评估的确认客观缓解率（cORR）。次要疗效终点包括疾病控制率（DCR）、缓解持续时间（DOR）、缓解时间（TTR）和无进展生存期（PFS）。对于基线存在可测量脑转移的患者，IRC 依据 mRECIST 1.1 版标准评估确认的颅内客观缓解率（IC-ORR）和颅内疾病控制率（IC-DCR）。探索性终点包括在预定义亚组中的疗效。安全性终点则涵盖了不良事件的发生率、严重程度、持续时间、与研究药物的相关性、严重不良事件以及特殊关注的不良事件，如 Hy's Law 相关事件的报告。5. 统计分析方法：将具有≥一个经 IRC 根据 RECIST 1.1 版标准评估的可测量基线病灶且接受≥一剂 taletrectinib 治疗的 ROS1+ NSCLC 患者纳入缓解评估人群（REP）。汇集安全性人群则包括所有在整个安全性研究中接受 taletrectinib 600 mg 每日一次治疗直至疾病进展或出现不可接受毒性的患者，涵盖了 TRUST-I、TRUST-II、中国一项针对神经营养酪氨酸受体激酶阳性（NTRK+）肿瘤的 II 期试验（C205）以及日本一项已完成的 I 期试验（J102） 。采用 Clopper-Pearson 方法计算相应的 95% 置信区间（CI）。cORR 定义为 IRC 评估的最佳总体缓解（BOR）包括确认的完全缓解（CR）和部分缓解（PR）的患者比例；DCR 定义为 BOR 包括 CR、PR 和疾病稳定（SD）的患者比例。DOR 定义为从首次记录的 CR/PR 到首次记录的疾病进展（PD）或任何原因导致的死亡的时间，未发生 PD 或死亡的患者在最后一次肿瘤评估时进行截尾；PFS 定义为从首次服用 taletrectinib 到首次发生 PD 或任何原因导致的死亡（以先发生者为准）的时间，未发生 PD 或死亡的患者在最后一次肿瘤评估时进行截尾，若患者在影像学进展前死亡，则 PFS 视为在死亡日期发生。采用 Kaplan-Meier 方法估计 PFS 和 DOR 时间曲线，并使用 Greenwood 公式确定相应的 95% CI，报告 PFS 和 DOR 的中位持续时间及相应的 Brookmeyer 和 Crowley 95% CI。6. 研究监督：整个研究严格遵循国际公认的伦理原则，包括《赫尔辛基宣言》、国际医学科学组织理事会准则、适用的人用药品技术要求国际协调会议良好临床实践（ICH GCP）以及当地法规。研究方案经过各参与试验站点的机构审查委员会和独立伦理委员会批准，所有患者在入组前均签署了书面知情同意书。

研究结果

1. 患者特征：截至 2024 年 6 月 7 日，共有 273 例 ROS1+ NSCLC 患者被纳入缓解评估人群（REP）进行合并疗效分析。在 160 例初治患者中，106 例来自 TRUST-I（占 66.3%），54 例来自 TRUST-II（占 33.8%）；113 例经治患者中，66 例来自 TRUST-I（占 58.4%），47 例来自 TRUST-II（占 41.6%）。REP 人群的中位年龄为 56.0 岁，女性占 57.1%，从不吸烟者占 66.7%，约 70% 的患者 ECOG PS 评分为 1，大多数患者为 IV 期腺癌。从地域分布来看，约 17% 的患者来自西方国家。在初治患者中，20.0% 的患者先前接受过化疗，23.1% 的患者基线存在脑转移；经治患者中，37.2% 的患者先前接受过化疗，48.7% 的患者基线存在脑转移。超过 90% 的经治患者先前接受过克唑替尼治疗，约 9% 的患者接受过恩曲替尼治疗。
2. 疗效评估
   • 初治患者疗效：在 160 例可评估的初治患者中，IRC 评估的 cORR 高达 88.8%（95% CI：82.8，93.2），其中 8 例达到 CR，134 例达到 PR；DCR 为 95.0%（95% CI：90.4，97.8）。无论患者先前是否接受过化疗，ORR 都维持在较高水平，接受过化疗的患者 ORR 为 87.5%，未接受过化疗的患者 ORR 为 89.1%。经过中位 21.2 个月的随访，有确认缓解的患者中位 DOR 长达 44.2 个月（95% CI：30.4，未达到 [NR]），估计 36 个月的 DOR 率为 57.7%（95% CI：45.0，68.5）。中位 TTR 为 1.4 个月（95% CI：1.4，1.4），中位 PFS 为 45.6 个月（95% CI：29.0，NR），估计 36 个月的 PFS 率为 52.6%（95% CI：41.0，62.9）。中位总生存期（OS）尚未达到，估计 36 个月的 OS 率为 66.3%（95% CI：55.3，75.2）。
   • 经治患者疗效：113 例可评估的经治患者中，IRC 评估的 cORR 为 55.8%（95% CI：46.1，65.1），5 例达到 CR，58 例达到 PR；DCR 为 87.6%（95% CI：80.1，93.1）。先前接受过克唑替尼治疗的患者 cORR 为 53.4%，接受过恩曲替尼治疗的患者 cORR 为 80.0%。接受过化疗的患者 cORR 为 59.5%，未接受过化疗的患者 cORR 为 53.5%。中位随访 21.0 个月时，有确认缓解的患者中位 DOR 为 16.6 个月（95% CI：10.6，27.3），估计 12 个月的 DOR 率为 61.1%（95% CI：46.3，73.1）。中位 TTR 为 1.4 个月（95% CI：1.4，1.4），中位 PFS 为 9.7 个月（95% CI：7.4，12.0），估计 12 个月的 PFS 率为 39.7%（95% CI：29.6，49.6）。中位 OS 尚未达到，估计 12 个月的 OS 率为 77.5%（95% CI：68.1，84.5）。
   • 脑转移患者疗效：在 17 例基线存在可测量脑转移的初治患者中，IC-ORR 为 76.5%（95% CI：50.1，93.2），IC-DCR 为 88.2%（95% CI：63.6，98.5）。中位随访 22.6 个月时，IC-DOR 为 14.7 个月（95% CI：4.2，30.2）。在 32 例基线存在可测量脑转移的经治患者中，IC-ORR 为 65.6%（95% CI：46.8，81.4），IC-DCR 为 93.8%（95% CI：79.2，99.2）。中位随访 19.6 个月时，IC-DOR 为 11.9 个月（95% CI：6.9，23.5）。
   • G2032R 突变患者疗效：在 32 例先前克唑替尼或恩曲替尼治疗失败后进行重新活检的患者中，13 例（41%）存在基线 G2032R 突变。这 13 例患者中，8 例（61.5% [95% CI：31.6，86.1]）出现缓解。
   • 亚组分析结果：在合并的初治和经治患者人群中，无论患者的年龄、性别、ECOG PS 评分、地理区域、种族如何，也无论基线是否存在脑转移，都观察到了相似的高 ORR。
3. 安全性评估：对 352 例接受每日一次口服 taletrectinib 600 mg 治疗的患者进行安全性评估。最常见的 TEAEs 包括 AST 升高（72%）、ALT 升高（68%）、腹泻（64%）、恶心（46%）和呕吐（44%）。大多数 AST 和 ALT 升高为 1 级或 2 级，大多数胃肠道（GI）相关 AE 为 1 级。发生率≥10% 的神经系统 TEAEs 包括头晕（21%）、味觉障碍（15%）和头痛（11%），且大多为 1 级。导致剂量减少的 TEAEs 中，ALT 升高（9%）和 AST 升高（5%）较为常见。30% 的患者发生严重 TEAEs，7.7% 的患者发生与治疗相关的严重 TEAEs。7% 的患者报告了导致治疗中断的 TEAEs，其中 3% 与治疗相关，主要包括肺炎（n = 3）、间质性肺疾病（n = 2）和肝功能异常（n = 2）。最常见的治疗相关 AE 包括 AST 升高（70%）、ALT 升高（67%）、腹泻（61%）、恶心（44%）和呕吐（41%），且大多为 1 级。有 3 例患者发生了与治疗相关的致命事件，均来自 TRUST-I，其中 2 例初治患者分别死于肝衰竭和肺炎，1 例经治患者死于肝功能异常。

研究讨论

1. Taletrectinib 的疗效优势：Taletrectinib 在初治的 ROS1+ NSCLC 患者中展现出了强大的抗肿瘤活性，诱导出了高达 88.8% 的 cORR 和长达 44.2 个月的 DOR，并且使大多数晚期患者获得了持久的治疗效果，中位 PFS 达到 45.6 个月。在先前接受过克唑替尼或恩曲替尼治疗的患者中，taletrectinib 同样表现出了良好的疗效，ORR 为 55.8%，中位 DOR 为 16.6 个月，中位 PFS 为 9.7 个月。与其他已有的 ROS1 TKIs 相比，taletrectinib 在初治患者中的各项疗效指标都具有明显优势。例如，与克唑替尼、恩曲替尼和瑞波替尼相比，taletrectinib 的 cORR 更高，DOR 和 PFS 更长。在经治患者中，与瑞波替尼相比，taletrectinib 的 IC-ORR 更高，这表明 taletrectinib 在治疗脑转移方面具有独特的优势。此外，taletrectinib 对 G2032R 获得性耐药突变也具有一定的活性，ORR 达到 61.5%，与瑞波替尼的 59% 相当，为携带该突变的患者提供了新的治疗选择。
2. Taletrectinib 的安全性优势：在安全性方面，taletrectinib 表现出了良好的耐受性。与其他 ROS1 TKIs 相比，其导致治疗中断的比例较低，仅为 6.5%。常见的 AE 主要基于实验室检查结果，除了 GI 和神经系统事件