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本文是关于 Batiraxcept 联合纳米白蛋白结合型紫杉醇（nab - paclitaxel）和吉西他滨治疗未经治疗的晚期胰腺癌的 Ib 期试验。研究评估了其安全性、推荐剂量及疗效，发现 15mg/kg 的 Batiraxcept 耐受性良好，且药代动力学谷浓度大于最小有效浓度（MEC）的患者生存期更长。
### 背景
胰腺癌发病率呈上升趋势，多数患者确诊时已处于晚期，5 年生存率仅约 3%。目前，晚期胰腺癌患者的标准治疗方案为吉西他滨联合纳米白蛋白结合型紫杉醇，或 5 - 氟尿嘧啶、亚叶酸钙、奥沙利铂与伊立替康或脂质体伊立替康的联合化疗，中位生存期在 8.5 - 11.1 个月之间。
AXL 受体酪氨酸激酶蛋白在胰腺癌中过表达，可促进癌细胞的侵袭、迁移、增殖，以及肿瘤相关巨噬细胞和成纤维细胞的促肿瘤浸润。生长停滞特异性蛋白 6（GAS6）可激活 AXL 受体。体内研究表明，AXL 信号通路与胰腺癌模型中细胞对 DNA 损伤的反应以及吉西他滨的治疗效果相关，抑制 AXL - GAS6 通路可增加肿瘤细胞死亡。
Batiraxcept（AVB - S6 - 500）是一种新型重组融合蛋白，对 GAS6 具有极高亲和力，能有效结合 GAS6，阻断 AXL - GAS6 通路。此前在铂耐药复发性卵巢癌的 Ib 期试验中，Batiraxcept 显示出良好的耐受性，并确定了 15mg/kg 为潜在的有效剂量，初步药代动力学（PK）数据提示存在暴露 - 反应关系，还确定了最小有效浓度（MEC）为 14.5mg/L。综合这些研究，Batiraxcept 联合吉西他滨和纳米白蛋白结合型紫杉醇用于治疗未经治疗的胰腺癌具有合理性，本研究旨在报告该联合用药的最终临床数据及探索性暴露 - 反应分析的关键结果。
方法
本研究是一项开放标签、多中心的 Ib 期临床试验，招募对象为未接受过晚期疾病系统治疗的晚期（不可切除、转移性或复发性）胰腺癌患者。研究采用序贯组设计，计划先招募 6 名患者接受 15mg/kg 的 Batiraxcept 治疗，若未观察到意外安全信号，则将初始队列扩大至约 20 名患者；若前 6 名患者中有 2 名或更多出现不可接受的毒性，则终止研究。后续研究方案修订，增加了 20mg/kg 和 25mg/kg 的队列，并设定至少 80% 可评估 PK 样本的患者在第 1 周期第 15 天 Batiraxcept 谷浓度需高于 14.5mg/L 才视为成功。研究方案经中央或机构审查委员会批准，所有患者在入组前均签署知情同意书，研究遵循赫尔辛基宣言和国际人用药品注册技术协调会（ICH）的良好临床实践指南，由独立的数据和安全审查委员会审查安全数据，研究已在国家癌症研究所数据库注册（ClinicalTrials.gov 标识符：NCT04983407）。
患者需满足年龄至少 18 岁、经组织学或细胞学确诊为胰腺癌且处于局部晚期或转移性阶段、未接受过晚期疾病的系统治疗等条件，同时要求东部肿瘤协作组体能状态评分（ECOG PS）为 0 - 1 分，有可测量病灶（依据 RECIST v1.1 标准），且器官功能良好（基于实验室检查值）。
患者在 28 天的治疗周期中，第 1 天和第 15 天静脉输注 Batiraxcept（剂量为 15mg/kg、20mg/kg 或 25mg/kg），输注时间为 60 分钟，并在第 1 天、第 8 天和第 15 天联合使用吉西他滨 1000mg/m2 和纳米白蛋白结合型紫杉醇 125mg/m2，直至疾病进展、出现不耐受情况或医生 / 患者决定停止治疗。
研究的主要目的是确定联合用药的安全性和耐受性、推荐的 II 期剂量（RP2D）以及研究者评估的客观缓解率（ORR）以初步评估疗效。次要目的包括无进展生存期（PFS）、总生存期（OS）、疾病控制率、Batiraxcept 的 PK 特征、Batiraxcept 对血清 GAS6 的药效学（PD）影响，以及检测抗药抗体滴度以评估 Batiraxcept 的潜在免疫原性。所有接受至少一剂研究药物的患者纳入安全性分析，所有随机分组的患者纳入疗效数据集。主要终点定义为研究方案规定的第 1 周期内发生的剂量限制性毒性（DLT）发生率。疾病缓解情况依据 RECIST v1.1 标准总结为确认和未确认的客观缓解（部分缓解和完全缓解）率以及疾病控制率（客观缓解或疾病稳定至少 16 周）。PFS 定义为从开始研究治疗次日至疾病进展或死亡（以先发生者为准）的时间，若因不可接受的毒性、撤回同意或在数据截止时仍在接受研究治疗，则进行截尾处理；OS 从开始研究治疗次日计算至死亡时间，若在数据截止时仍存活则进行截尾处理。使用产品极限估计法描述各治疗组的 PFS 和 OS 分布，并采用 Kaplan - Meier 法绘制生存曲线，所有临床和人口统计学数据均采用描述性统计分析，数据分析使用 SAS 9.2 软件，数据截止日期为 2023 年 6 月 8 日。
不良事件（AE）依据美国国家癌症研究所不良事件通用术语标准（CTCAE）v5.0 评估严重程度，并使用《监管活动医学词典》（MedDRA）对 AE 术语进行编码汇总。
结果
研究共纳入 28 名患者，来自美国 9 个机构。患者中位年龄为 67.5 岁，女性占 64.3%（18 名），非西班牙裔白人占 75%（21 名），多数患者 ECOG PS 评分为 1 分（占 53.6%），处于转移性阶段（占 89.3%）。
21 名患者接受 15mg/kg 的 Batiraxcept 联合治疗，7 名患者接受 20mg/kg 的 Batiraxcept 联合治疗。15mg/kg 剂量组患者停止治疗的原因包括影像学进展（10 名，占 47.6%）、临床进展（4 名，占 19%）、不良事件（2 名，占 9.5%）、撤回同意（1 名，占 4.8%）及其他原因（1 名，占 4.8%）。数据截止时，8 名患者仍在接受研究治疗（其中 2 名在 15mg/kg 剂量组），14 名患者仍存活。
在 15mg/kg 剂量组，确认的 ORR 中位数为 29%（95% 置信区间：11.3 - 52.2），其中 1 名患者完全缓解，5 名患者部分缓解，缓解持续时间中位数未达到（95% 置信区间：3.78 - 未达到）。PFS 中位数为 5.4 个月（95% 置信区间：2.1 - 10.8），OS 中位数为 10.7 个月（95% 置信区间：4.6 - 未达到），中位随访时间为 10.6 个月。20mg/kg 剂量组中位随访时间为 2.3 个月，数据不成熟，暂无法报告疗效。
在 18 名可评估 PK 谷浓度的患者中，9 名（50%）达到 MEC。达到 MEC 的患者 ORR 为 56%（5/9），未达到或低于 MEC 的患者 ORR 为 11%（1/9）。达到 MEC 的患者 PFS 中位数为 5.6 个月（95% 置信区间：5.5 - 未达到），未达到或低于 MEC 的患者 PFS 中位数为 2.7 个月（95% 置信区间：2.0 - 未达到）；达到 MEC 的患者 OS 中位数未达到（95% 置信区间：11.3 - 未达到），未达到或低于 MEC 的患者 OS 中位数为 8.3 个月（95% 置信区间：3.2 - 未达到），二者差异具有统计学意义（P = 0.03） 。
15mg/kg 和 20mg/kg 剂量组均未观察到 DLT。研究者认为与 Batiraxcept 相关的常见 AE 包括疲劳（36%）、腹泻（21%）、输液相关反应（21%）和中性粒细胞减少（11%），多为 CTCAE 1 级或 2 级，无 4 级与 Batiraxcept 相关的 AE。有 1 名患者因疲劳和 1 名患者因败血症停止使用 Batiraxcept 治疗。总体而言，43% 的患者发生了与治疗相关的严重 AE。
讨论
本多中心 Ib 期试验评估了 Batiraxcept 联合吉西他滨和纳米白蛋白结合型紫杉醇作为晚期胰腺癌一线治疗的效果。15mg/kg 的 Batiraxcept 耐受性良好，在缓解和生存方面显示出有前景的初步疗效。
15mg/kg 的 Batiraxcept 联合用药的耐受性与吉西他滨和纳米白蛋白结合型紫杉醇单独使用时的毒性率一致。此前在铂耐药卵巢癌的研究中确定了 15mg/kg 为 RP2D，且 Batiraxcept 与吉西他滨、纳米白蛋白结合型紫杉醇之间预计无药物相互作用，所以添加 Batiraxcept 不会显著影响联合用药的耐受性。
Batiraxcept 存在靶介导的药物处置现象，其浓度与抗肿瘤活性相关，在胰腺癌中确定的 MEC 为 14.5mg/L。高于 MEC 的患者 ORR 更高，生存期更长，这表明在胰腺癌治疗中可能需要更高剂量的 Batiraxcept，以使更多患者的谷浓度高于 MEC。由于胰腺肿瘤的间质成分富含 GAS6，可能需要高于 15mg/kg 的剂量才能饱和肿瘤微环境中的 GAS6。本研究原计划逐步探索更高剂量（20mg/kg 和 25mg/kg），以提升疗效并使更多患者达到有效浓度，同时确保毒性可接受，但因制药公司解散，研究提前终止。
AXL - GAS6 通路仍是胰腺癌中极具潜力的治疗靶点，目前有多种相关分子处于临床前和临床研究阶段，包括小分子 AXL 或多激酶抑制剂、抗 AXL 或 GAS6 中和抗体、诱饵受体和适配体，以及抗 AXL 嵌合抗原受体免疫疗法等。然而，部分相关研究因各种原因提前终止，如 TP - 0903 的 Ia/b 期实体瘤试验未纳入胰腺癌患者，BGB324 联合吉西他滨和纳米白蛋白结合型紫杉醇治疗胰腺癌的 Ib/II 期试验也提前终止。但也有一些研究在临床前显示出一定疗效，如抗 AXL 单克隆抗体 D9 和 E8 在胰腺癌皮下和原位肿瘤异种移植模型中有效，GAS6 - 嵌合抗原受体 T 细胞可抑制胰腺癌小鼠模型中的肿瘤生长。
综上所述，在本 Ib 期试验中，15mg/kg 的 Batiraxcept 联合吉西他滨和纳米白蛋白结合型紫杉醇耐受性良好，具有一定临床获益。通过血清 GAS6 作为 PD 生物标志物确定了 MEC，PK 谷浓度高于 MEC 的患者缓解情况和生存期得到改善。这些数据表明 AXL - GAS6 通路在胰腺癌治疗中值得进一步研究，但遗憾的是，该试验因制药公司解散而终止。
