CYP2C19 基因分型与缺血性脑卒中患者氯吡格雷疗效关联：开启精准抗血小板治疗新篇

本文是一项前瞻性非随机临床试验。研究发现，CYP2C19 基因功能缺失（LOF）等位基因携带者使用氯吡格雷时，心血管事件风险更高，且出血风险无差异。这为缺血性脑卒中患者抗血小板治疗的个性化用药提供了重要依据。

　　

研究背景

氯吡格雷是用于有卒中、冠心病或外周动脉疾病病史患者二级预防的抗血小板药物，属于噻吩吡啶前药，主要在肝脏经细胞色素 P450（CYP）代谢为具有抗血小板活性的代谢物。CYP2C19 基因型作为氯吡格雷的代谢酶，会影响其抗血小板效果及心血管疾病风险。但前瞻性试验中，CYP2C19 基因型对急性缺血性脑卒中患者使用氯吡格雷预防心血管事件的影响证据有限。本研究（PLATELET 试验）旨在探究 CYP2C19 基因型与急性缺血性脑卒中患者使用氯吡格雷临床预后的关系。

研究方法

1. 试验设计：该试验为研究者发起、多中心、开放标签试验，在韩国 37 个地点开展，从 2019 年 9 月 1 日至 2023 年 1 月 27 日招募患者。所有患者接受氯吡格雷治疗并评估 CYP2C19 LOF 等位基因，由独立数据和安全监测委员会监测试验，结局事件由对基因型结果不知情的委员会成员确认，试验遵循非随机设计评价透明报告（TREND）指南。
2. 患者选择：纳入标准包括急性缺血性脑卒中经脑 CT 或磁共振成像确诊、发病 72 小时内接受 75 - 300mg 氯吡格雷且完成 CYP2C19 基因分型、年龄大于 19 岁等；排除标准涉及口服抗凝药、需其他抗血小板或抗凝剂、近期使用过氯吡格雷等多种情况。
3. 基因分型与分组：依据 CYP2C19 基因分型结果（1、2、3、17等位基因），将患者分为广泛代谢者（1/1、1/17、17/17基因型）、中间代谢者（仅含一个2或3基因型）和 poor 代谢者（仅含2或3 * 基因型），并分为 LOF 等位基因携带者（中间或 poor 代谢者组）和非携带者（广泛代谢者组）。
4. 研究结局：主要结局为缺血性脑卒中后 6 个月内，LOF 等位基因携带者和非携带者心血管事件（缺血性或出血性脑卒中、心肌梗死、心血管死亡）风险差异；次要结局包括多种疾病发生情况及神经功能症状变化；安全结局评估全因死亡率和主要出血事件差异。
5. 统计分析：按 CYP2C19 基因型组呈现基线特征，分类变量用数字（百分比）表示，连续变量视情况用中位数（IQR）或均值（SD）表示。采用多种检验方法计算 P 值，依意向性分析原则评估结局，用 Kaplan - Meier 估计和 log - rank 检验报告累积风险，构建多变量模型分析基因型对主要结局的影响，进行敏感性分析等，所有统计分析用 SAS 9.4 软件，双侧检验，显著性阈值设为 5%。

研究结果

1. 患者入组与基线特征：共 2925 例患者入组，15 例因违反方案被排除，最终 2910 例患者纳入分析，其中 LOF 等位基因携带者 1785 例（61.3%），非携带者 1125 例（38.7%）。两组基线特征除脑梗死病史外无显著差异，LOF 等位基因携带者脑梗死病史比例更高。
2. 主要结局：LOF 等位基因携带者心血管事件发生率（2.7%，49/1785）高于非携带者（1.6%，18/1125），主要是脑卒中复发更频繁（2.5% 比 1.4%），差异有统计学意义（HR = 0.58；95% CI：0.34 - 1.00；log - rank P = 0.048）。
3. 次要结局：缺血性脑卒中事件在两组间无显著差异（2.4% 比 1.4%，P = 0.06），其他次要结局也无显著差异。
4. 安全结局：两组主要出血事件（0.6% 比 0.8%）、非心源性死亡、全因死亡率均无显著差异。
5. 亚组分析与敏感性分析：亚组分析显示，吸烟者中，LOF 等位基因非携带者主要结局发生率显著低于携带者；其他亚组如年龄、肥胖等无显著差异。敏感性分析表明，倾向得分匹配后主要结果仍一致。
6. Cox 回归分析：多变量 Cox 回归模型显示，中间代谢基因型（调整后 HR = 0.58；95% CI：0.33 - 0.99；P = 0.049）和小血管闭塞分类（调整后 HR = 0.37；95% CI：0.19 - 0.71；P = 0.003）是主要结局的保护因素。

研究讨论

1. 研究意义：本研究表明，急性缺血性脑卒中患者使用氯吡格雷时，CYP2C19 基因型不同，复合心血管事件尤其是脑卒中复发概率不同。研究涵盖各类脑卒中患者，更贴近临床实践，为 CYP2C19 基因型与氯吡格雷治疗急性脑梗死临床结局的关联提供了证据，支持基因检测指导个性化抗血小板治疗，尤其对亚洲人群意义重大，因亚洲人群中 CYP2C19 LOF 等位基因携带者比例较高。
2. 与其他研究对比：与 CHANCE 和 POINT 试验不同，本研究未纳入短暂性脑缺血发作患者。且不同种族研究结果存在差异，西方研究和亚洲研究对 CYP2C19 基因型影响氯吡格雷预防缺血性脑卒中效果的结论不一致，可能与亚洲人群中 LOF 等位基因携带者比例高有关。
3. 影响因素探讨：除基因型外，高治疗中血小板反应性、吸烟、年龄等因素也影响氯吡格雷疗效，还需进一步研究综合考虑这些因素的个性化抗血小板治疗。

研究局限性

1. 研究未随机分组，但为前瞻性大样本多中心研究。
2. LOF 等位基因携带者脑梗死病史记录可能存在偏差。
3. 随访期仅 6 个月，难以评估基因型差异的长期影响。
4. 研究仅在韩国开展，结论外推性受限。
5. 未分析其他可能与氯吡格雷代谢相关的基因。
6. 未收集发病后每天及氯吡格雷负荷剂量详细数据。

研究结论

在这项非随机临床试验中，CYP2C19 LOF 等位基因携带者使用氯吡格雷治疗缺血性脑卒中后，心血管事件发生风险高于非携带者。临床实践中，医生为缺血性脑卒中患者开具氯吡格雷治疗时，应考虑 CYP2C19 基因变异情况。