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本文通过回顾性队列研究，利用 MarketScan 商业索赔数据，探究美国州替代法与甘精胰岛素市场生物类似药采用的关联。发现州替代法与甘精胰岛素生物类似药（insulin glargine-yfgn）的使用相关，减少替代限制或可促进生物类似药使用。
研究背景
生物类似药在降低生物药支出方面具有潜力，但在美国的使用增长缓慢。由于其独特的药理学特性，生物类似药在安全性和有效性方面存在担忧，导致其处方量有限。为解决这一问题，美国国会设立了 “可互换性” 途径，获得该认定的生物类似药在法律上允许药剂师在配药时进行替代。然而，州法规对替代的限制可能会增加药剂师的行政负担，进而影响生物类似药的采用。在仿制药市场中，限制性替代法与仿制药的低采用率相关，但此前尚无研究考察替代法对生物类似药采用的影响。本研究旨在评估生物类似药替代法与长效甘精胰岛素生物类似药配药之间的关联。
研究方法
- 研究设计：对 2020 年 11 月至 2022 年 11 月的 MarketScan 商业索赔数据进行回顾性分析。研究对象为 65 岁以下、在 2021 年 11 月 16 日（可互换甘精胰岛素 - yfgn 上市日）前后 12 个月内至少有 1 次高处方量长效甘精胰岛素（Lantus）、其可互换生物类似药（insulin glargine-yfgn，Semglee）或不可互换甘精胰岛素（Basaglar）配药记录的商业保险参保者。从国家连锁药店协会编制的州法资料库获取州替代法数据，并通过在线搜索公共数据库进行验证。根据 7 个替代法领域的要求设置评分，创建每个州的总分和暴露变量，将州分为限制较少和限制较多两类。
- 统计分析：采用双重差分分析，比较可互换甘精胰岛素 - yfgn 上市后，限制较少和限制较多的州中各产品市场份额的差异变化。控制参保者和年份 - 季度固定效应，调整参保者层面的时间不变特征和长期趋势，并在州层面聚类标准误差。同时使用事件研究模型估计每个年份 - 季度结果的差异变化。进行多项稳健性检验，包括对不可互换生物类似药的配药变化进行证伪检验、评估其他长效胰岛素产品的配药模式、通过留一法分析异常值州，以及检查暴露变量的稳健性。
研究结果
研究共纳入 487281 人次的处方配药记录，其中限制较少的州有 158141 人次，限制较多的州有 329140 人次。可互换甘精胰岛素 - yfgn 上市后，限制较少的州其市场份额相比限制较多的州有 7.03 个百分点（95% CI，1.89 - 12.18；P = 0.008）的差异增加，高处方量甘精胰岛素的市场份额则有 6.48 个百分点（95% CI，-11.70 - -1.26；P = 0.02）的差异减少。不可互换甘精胰岛素的配药变化无统计学意义（-0.24 个百分点；95% CI，-1.40 - 0.92；P = 0.68）。事件研究图显示无统计学意义的预趋势。敏感性检查排除了长效胰岛素产品之间的切换、异常值州的影响，且缺失州标识符的配药排除对估计结果影响不大。在具体替代法领域中，增强医生通知（-8.15 个百分点；95% CI，-12.49 - -3.81；P < 0.001）、补充通知（-4.68 个百分点；95% CI，-8.78 - -0.58；P = 0.03）和患者通知（-3.52 个百分点；95% CI，-8.44 - 1.40；P = 0.16）与甘精胰岛素 - yfgn 的低采用率关联更强。
讨论
本研究发现州药房替代法的限制程度与生物类似药的采用存在显著差异。居住在限制较少州的参保者更有可能配用甘精胰岛素 - yfgn，这表明替代法是生物类似药采用的重要决定因素。随着众多制造商追求可互换性认定，改革替代法以消除替代障碍十分必要。例如，重新审视医生和患者通知要求，可降低药剂师的行政负担。然而，减少监管障碍虽可能促进生物类似药的采用，但并非对所有利益相关者都同样有利。对患者而言，若保险计划因参考产品的高标价和回扣而更倾向提供其优惠的费用分担，替代可能不会带来明显的节省。不过，增加替代可能会促进生物类似药和参考产品的价格竞争，从而降低药品净价格。随着生物类似药市场的成熟，这些动态以及其他市场进入壁垒需要更深入的探索。
研究局限性
本研究模型虽通过参保者固定效应调整了生物类似药配药的时间固定州混杂因素，但仍可能受未测量因素（如当地处方习惯、生物类似药认知度、患者偏好）的影响，这些因素可能随时间在各州变化。此外，研究观察的是生物类似药的配药情况，而非实际替代行为；缺乏可能影响配药的详细计划层面数据；对州法的特征描述可能存在测量误差，进而影响估计结果。
研究结论
本队列研究表明，州替代法规与可互换长效胰岛素生物类似药产品的差异采用相关。创建更有利的替代法律环境的改革，可能有助于实现扩大生物类似药使用的目标。
