强化降压治疗：为 2 型糖尿病患者心血管健康 “保驾护航”

2 型糖尿病患者收缩压控制目标尚不明确。该研究通过对超 1.2 万名患者分组试验发现，强化降压（收缩压＜120mmHg）较标准降压（收缩压＜140mmHg）能显著降低主要心血管事件发生率，为临床降压管理提供重要依据。

　　

一、研究背景

收缩压升高是糖尿病患者常见的共存疾病，会增加其心血管疾病风险，是心血管疾病的重要可改变危险因素。目前临床指南虽建议降低 2 型糖尿病患者血压，但有效收缩压降低目标尚不明确。此前的 ACCORD 试验比较了强化降压（收缩压＜120mmHg）和标准降压（收缩压＜140mmHg）对 2 型糖尿病患者心血管疾病预防的效果，未发现强化治疗的显著益处，且该试验存在样本量不足、血糖干预设计可能影响结果等问题。SPRINT 试验在非糖尿病患者中测试了类似降压目标，发现强化治疗组主要心血管疾病事件风险显著降低。不同临床试验亚组分析对强化收缩压控制的效果结论不一，因此 2 型糖尿病患者的有效收缩压治疗目标仍需进一步研究。

二、研究方法

1. 试验设计与监管：在中国 7 个地理区域的 145 个临床站点开展平行设计、随机临床试验。由中国科技部国家重点研发计划资助，试验方案经瑞金医院及各参与站点伦理委员会批准。执行委员会负责设计试验和决策，独立数据和安全监测委员会监督试验，协调中心人员负责协调和数据分析。
2. 患者选择：纳入 50 岁及以上 2 型糖尿病患者，要求收缩压升高且心血管疾病风险增加。收缩压升高定义为服用降压药时 130 - 180mmHg，未服药时至少 140mmHg；心血管疾病风险增加满足临床心血管疾病史、亚临床心血管疾病史、两个或更多心血管疾病危险因素、慢性肾脏病（CKD，估算肾小球滤过率 eGFR 为 30 - ＜60ml/min/1.73m²）等标准之一。患者需签署知情同意书。
3. 随机化与干预：符合条件的患者随机分为强化治疗组（收缩压目标＜120mmHg）和标准治疗组（收缩压目标＜140mmHg），随机化按临床站点分层，采用网络中央随机化系统进行区组随机化。患者和试验医生知晓分组，结局评估者、裁决者和统计学家不知情。随机化后，根据血压水平和分组调整降压方案，患者在血压达标或无需调整药物后按特定时间随访，否则每月随访。试验医生参照 SPRINT 试验的血压治疗算法管理患者血压，同时依据临床指南对血糖、血脂等其他危险因素进行标准管理。
4. 试验测量：使用电子数据采集系统按标准方案和程序收集数据，确保数据质量一致性。基线时收集人口统计学、生活方式和疾病史等数据，每次随访记录降压和伴随用药情况。随机化 3 个月后开始收集临床结局数据，每 3 个月一次，由不知晓治疗分组的临床人员进行。收集临床文档用于中心标准化评估和结局裁决，报告不良事件，基线和每年随访采集血、尿样本检测肾脏结局、血糖和血脂水平，在当地站点特定时间点进行安全性实验室测量。在新冠疫情期间，推荐电话访谈收集数据，患者在家测量血压并提供设备和记录图表，还有培训视频指导。
5. 试验结局：主要结局为非致命性中风、非致命性心肌梗死、心力衰竭治疗或住院、心血管原因死亡的复合终点。次要结局包括致命或非致命性中风、心肌梗死、心力衰竭治疗或住院、心血管原因死亡、任何原因死亡，以及主要结局或任何原因死亡的扩展复合终点。CKD 结局包括基线有 CKD 患者的疾病进展（终末期肾病、eGFR＜15ml/min/1.73m²或较基线下降＞50%）、基线无 CKD 患者的疾病发生（eGFR＜60ml/min/1.73m²且较基线下降＞30%）、所有患者的新发白蛋白尿（尿白蛋白与肌酐比值从＜10 翻倍至≥10）。还报告严重不良事件和导致急诊就诊的其他重要不良事件，记录治疗期间血清钠或钾浓度异常的临床安全警报。
6. 统计分析：计算样本量时假设标准治疗组每年主要心血管疾病事件发生率为 2.0%，强化治疗与标准治疗效果差异为 20%，招募期 2 年，试验期 5 年，每年失访率 2.0%，预计 12702 名患者（每组 6351 名）可使试验在双侧显著性水平 0.05 下有 90% 的统计效力。分析遵循意向性治疗原则，用 Cox 比例风险回归比较两组首次发生主要心血管疾病事件的时间，模型包括干预和临床站点所在地区指标。因进行了一次中期分析，主要结局的双侧名义显著性水平更新为 0.045。对缺失结局数据采用多重填补法，假设数据随机缺失，还进行了敏感性分析，使用 Fine and Gray 风险模型考虑竞争风险，统计分析使用 SAS 9.4 或 R 4.3.3 软件。

三、研究结果

1. 患者情况：2019 年 2 月至 2021 年 12 月共纳入 12821 名患者，强化治疗组 6414 名，标准治疗组 6407 名。两组患者基线特征均衡，平均年龄 63.8±7.5 岁，45.3% 为女性，22.5% 有临床心血管疾病史。中位随访 4.2 年，1.2% 患者中断干预，4.7% 失访，3.3% 撤回同意。
2. 血压情况：基线时，强化治疗组收缩压为 140.0±10.2mmHg，标准治疗组为 140.4±10.2mmHg。干预后两组收缩压均迅速下降，组间差异持续存在。1 年后，强化治疗组平均收缩压为 121.6mmHg（中位数 118.3mmHg），标准治疗组为 133.2mmHg（中位数 135.0mmHg），强化治疗组约 60% 患者达标。两组舒张压及诊室收缩压、舒张压变化趋势相似，强化治疗组使用的降压药物更多，随访期间两组血糖控制药物使用、糖化血红蛋白水平、体重指数、腰围和血脂水平等心血管疾病危险因素相似。
3. 临床结局：中位随访 4.2 年，强化治疗组主要结局事件发生率为 1.65/100 人年（393 例患者），低于标准治疗组的 2.09/100 人年（492 例患者），风险比为 0.79（95% 置信区间 0.69 - 0.90，P＜0.001）。强化治疗组致命或非致命性中风发生率为 1.19/100 人年（284 例患者），低于标准治疗组的 1.50/100 人年（356 例患者），风险比为 0.79（95% 置信区间 0.67 - 0.92）。两组在致命或非致命性心肌梗死、心力衰竭治疗或住院、心血管原因死亡方面结果相似。强化治疗组任何原因死亡率为 0.69/100 人年（169 例患者），标准治疗组为 0.73/100 人年（179 例患者），风险比为 0.95（95% 置信区间 0.77 - 1.17）。两组 CKD 进展和发生情况相似，强化治疗组新发白蛋白尿发生率为 11.29/100 人年（554 例患者），低于标准治疗组的 13.84/100 人年（648 例患者），风险比为 0.87（95% 置信区间 0.77 - 0.97）。敏感性分析结果相似。
4. 不良事件：强化治疗组 36.5%（2340 例患者）发生严重不良事件，标准治疗组为 36.3%（2328 例患者），两组无显著差异（风险比 1.00，95% 置信区间 0.94 - 1.06，P = 0.96）。多数关注的不良事件发生率两组相似，但强化治疗组症状性低血压（0.1% vs. ＜0.1%，P = 0.05）和高血钾（血钾＞5.5mmol/L，2.8% vs. 2.0%，P = 0.003）发生率更高。

四、研究讨论

本研究表明，在 2 型糖尿病且收缩压升高的患者中，强化降压至收缩压＜120mmHg 的治疗策略，在长达 5 年的随访中，主要心血管疾病事件发生率显著低于标准降压至收缩压＜140mmHg 的策略，且强化治疗的益处适用于所有预设亚组。与 ACCORD 试验相比，本试验样本量充足，避免了 ACCORD 试验样本量不足导致的统计效力问题，且本试验采用标准血糖控制算法，减少了血糖控制与血压控制的相互作用影响。本研究结果与其他测试相同降压目标的试验结果一致，如 SPRINT 试验在非糖尿病患者中、ESPRIT 试验在糖尿病和非糖尿病患者中均显示强化治疗可降低心血管事件风险。在本试验的次要结局中，强化治疗组中风发生率更低，这对中国人群意义重大，因为中风在中国心血管疾病中常见，高血压是其主要病因。但本试验未观察到两组在任何原因死亡率上的差异，可能与患者特征差异有关，且本试验次要结局未用于假设检验。本研究为临床实践中的血压管理提供了重要依据，支持更严格的收缩压控制以预防 2 型糖尿病患者的主要心血管疾病事件，但强化降压时需监测患者是否出现低血压和高血钾。本研究也存在局限性，如患者和试验医生知晓分组、疫情期间采用电话访谈收集数据、强化治疗组 1 年后仅约 60% 患者达标、两组舒张压差异大可能影响结果、研究结果外推性有限等。总体而言，对于 2 型糖尿病且心血管疾病风险增加的患者，强化降压治疗在降低主要心血管事件发生率方面具有重要意义，但临床应用时需综合考虑并监测相关风险。