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为深入探究衰老如何引发心房颤动（AF），尤其是端粒功能障碍在此过程中的作用，研究人员开展相关研究。结果发现端粒缩短和功能障碍影响心房电生理特性、促纤维化和钙处理异常，或引发 AF。该研究为 AF 治疗提供新靶点，意义重大。
心房颤动（AF）是一种常见的心律失常，衰老被认为是主要风险因素。随着全球人口老龄化，AF 的发病率稳步上升，尤其是在 65 岁及以上人群中。AF 会增加中风和心力衰竭的风险，还与认知障碍、虚弱和生活质量下降密切相关。全面了解衰老导致 AF 的机制，特别是端粒功能障碍的作用，对于确定新的治疗靶点至关重要。
端粒的结构和功能：人类端粒由端粒 DNA 和端粒保护蛋白复合物组成，它们在真核线性 DNA 分子末端形成帽状保护结构。这些结构对于维持基因组稳定性至关重要，可保护真核遗传物质免受核酸酶攻击，并防止 DNA 修复系统激活。端粒 DNA 由高度重复的 TTAGGG DNA 序列组成，形成独特的端粒环（T 环）结构，保护松散的 DNA 末端不被误识别为需要修复的双链断裂。端粒 DNA 被六种蛋白质组成的复合物包围，称为端粒保护蛋白复合物，包括端粒重复结合因子 1（TRF1）、TRF2、阻遏 / 激活蛋白 1、TRF1 相互作用核蛋白 2（TIN 2）、端粒保护蛋白 1（POT1）和 POT1 相互作用蛋白 1（TPP1），该复合物对稳定 T 环结构至关重要。端粒长度由端粒酶（一种核糖核蛋白复合物）维持，端粒酶通过为端粒重复序列提供模板序列来防止端粒缩短并延长端粒。端粒酶由端粒酶逆转录酶（TERT）、端粒酶 RNA 组分（TERC）和端粒酶相关蛋白组成。
衰老与端粒功能障碍的联系：在人类体细胞中，端粒长度随着每次细胞分裂而逐渐缩短。当端粒长度达到临界阈值时，细胞失去分裂能力，进入复制性衰老或死亡。心肌细胞（CMs）是终末分化细胞，不再进行有丝分裂，其端粒缩短不受复制相关因素的显著影响。然而，这些细胞中的端粒缩短与 CM 异常和功能受损有关。线粒体活性氧（ROS）在体外可诱导端粒缩短，端粒区域易受氧化损伤。在衰老的内皮细胞中，端粒功能障碍导致衰老相关分泌表型的发展，其特征是炎症和氧化应激增加。人类和小鼠的 CMs 在端粒区域均表现出 ROS 诱导的 DNA 损伤，这种损伤是不可修复且持续存在的。端粒 DNA 比非端粒 DNA 更容易被 ROS 切割，导致单链断裂。ROS 通过形成 8 - 氧代 - 7,8 - 二氢鸟嘌呤（一种修饰碱基，可作为端粒酶链终止剂）来损伤端粒，这会损害端粒酶介导的端粒延长，并导致端粒 DNA 单链断裂。随着年龄的增长，端粒酶活性和端粒保护蛋白的表达均下降。心肌细胞中端粒缩短与三种关键端粒保护蛋白 Trf1、Tpp1 和 Pot1 的表达降低有关。
临床和实验研究的证据：在 AF 患者中，几乎没有确凿证据表明心房细胞中端粒相对缩短。然而，白细胞端粒长度（LTL）缩短与阵发性 AF（PAF）的发生有关。LTL 缩短是 PAF 进展为持续性 AF（PsAF）的预测指标，也可能作为预测消融后 AF 的生物标志物。一项体外研究发现，在 HL - 1 细胞中沉默 TERT 会导致动作电位时程（APD）缩短、细胞内 Ca2 +超载、L 型钙电流减少和 ROS 水平升高。在高血压心力衰竭小鼠模型中，纤维化明显的心肌区域总端粒长度显著缩短。总之，端粒功能障碍可能通过电生理改变和结构重塑促进 AF 的发生。
端粒影响 AF 的机制：端粒保护蛋白 TRF2 正向调节端粒长度，并抑制端粒区域中共济失调毛细血管扩张突变（ATM）依赖的 DNA 损伤信号传导。TRF2 表达下调会导致端粒功能障碍和 ATM 激活。同时，端粒缩短通过 ATM 激活和共济失调毛细血管扩张及 RAD3 相关激酶（ATR）检查点激酶对 p53 的磷酸化，抑制过氧化物酶体增殖物激活受体 γ 共激活因子 1 - α（PGC - 1α），即通过 “端粒 - p53 - PGC 轴”。这个涉及 p53 和 PGC - 1α 的调节轴被认为会导致老年心房细胞膜中 L 型钙电流减少和细胞内钙超载。这些改变引发心房的电重构和结构重构，从而促进 AF。p53 直接结合肌浆网 Ca2 + - ATP 酶 1（SERCA1），改变其氧化状态并增加 Ca2 +负载。PGC - 1α 表达降低以及 1 型兰尼碱受体功能受损，通过增加钙释放加剧细胞内钙超载。此外，衰老会增加 2 型兰尼碱受体（RyR2）的氧化和磷酸化，通过增加肌浆网 Ca2 +释放导致细胞内钙超载。PGC - 1α 表达降低会抑制 SERCA1，从而减缓细胞内钙离子循环，进一步加剧细胞内 Ca2 +积累。严重的细胞内钙超载会增强细胞膜上钠钙交换体的作用，从而增加瞬时内向电流，诱导延迟后除极和触发活动（TA），进而引发 AF。此外，PGC - 1α 表达降低会直接减少细胞质中的 L 型钙电流，从而缩短心脏电位的平台期，缩短动作电位时程，增加 AF 风险。PGC - 1α 表达降低还会直接减少细胞膜上的 L 型钙电流，进一步缩短心肌细胞动作电位平台期，缩短 APD，增加后除极和 TA 的发生率，触发 AF。端粒缩短会抑制 PGC - 1α 及其下游 TERT 的表达，进而通过损伤线粒体 DNA（MtDNA）损害线粒体功能。氧化应激诱导线粒体外膜通透性增加，导致电压依赖性阴离子通道蛋白（VDAC1 和 VDAC3）寡聚化，形成孔道，使 MtDNA 片段进入细胞质。同时，促凋亡蛋白 Bak 和 Bax 的激活促进通道结构的形成，使 MtDNA 突出并释放到细胞质中。当 MtDNA 释放到细胞质和细胞外基质中时，会激活 NOD 样受体蛋白 3（NLRP3）炎性小体。TERC（一种长链非编码 RNA）促进 NF - κB 信号通路的激活，进一步加剧氧化应激相关的线粒体损伤。同时，TERC 表达降低导致的端粒功能障碍会导致 NLRP3 炎性小体过度激活。激活的 NLRP3 信号增强 RyR2 表达，增加肌浆网 Ca2 +释放，通过放大钠钙交换体活性导致延迟后除极和 TA，最终触发 AF。此外，激活的 NLRP3 炎性小体增加白细胞介素（IL） - 1β 和 IL - 18 的产生，这与阵发性 AF 向持续性 AF 的进展以及持续性 AF 的发展呈正相关。
与衰老相关的病理生理变化为 AF 的发展创造了有利环境。心房纤维化是 AF 结构重构的标志。衰老激活 TGF - β/Smad 信号通路，促进 Smad2、Smad3 和 Smad4 三聚体复合物的形成及其向细胞核的转位，随后诱导纤维化相关基因的表达。此外，端粒缩短激活的 p53 直接与三聚体复合物相互作用，进一步加剧心肌纤维化和炎症反应。端粒锌指相关蛋白（TZAP）是端粒长度维持的负调节因子，其过表达与瞬时受体电位阳离子通道亚家族 M 成员 7（一种参与细胞反应的基因）的表达显著增加有关。TZAP 可能导致端粒缩短并激活 TGF - β/Smad 信号通路，从而加剧纤维化。最终，TZAP 可能通过增强心房成纤维细胞中 TGF - β1 的活性促进心房纤维化的进展，进而诱导 AF。
针对端粒的治疗方法：近期研究表明，沉默信息调节因子 1（SIRT1）通过去乙酰化抑制 p53，稳定端粒。他汀类药物通过减少氧化应激防止端粒缩短，从而通过阻断 DNA 损伤和炎症反应预防 AF。抑制或删除 NLRP3 基因可减轻端粒功能障碍激活的炎症反应。腺相关病毒 9 型介导的 NLRP3 基因敲低可预防 AF，这表明抑制 NLRP3 可能是一种可行的预防策略。MCC950（一种选择性 NLRP3 抑制剂）通过直接抑制 NLRP3，在治疗 AF 方面显示出前景。SIRT3 通过促进还原型谷胱甘肽的产生减少氧化应激。维生素 C 和 E 等抗氧化剂可中和 ROS，减少端粒 DNA 损伤，降低 AF 发生率。Pim - 1 激活剂通过降低 Smad 磷酸化抑制 TGF - β 通路，并上调 TERT 以维持端粒长度。规律成簇间隔短回文重复序列基因编辑旨在精确修复端粒 DNA，维持基因组稳定性和心肌细胞功能，以预防或治疗 AF。针对端粒维持、氧化应激和炎症的治疗方法在减缓心脏衰老和预防 AF 方面显示出前景。
总之，端粒缩短和功能障碍影响心房的电生理特性，导致纤维化和异常的钙处理，可能引发 AF。氧化应激和炎症导致端粒缩短，进一步促进 AF 的发展。虽然端粒长度目前尚未常规用于诊断，但它有潜力作为 AF 的生物标志物和治疗靶点。抗氧化剂、NLRP3 抑制剂和 SIRT1 激活剂等策略已显示出前景，但其长期安全性和有效性仍需进一步验证。然而，端粒长度与 AF 的发展或维持并无显著关联。AF 主要与心房的结构重构、炎症、氧化应激和电生理变化有关，而非直接由端粒长度决定。临床试验表明，端粒长度与 AF 的表现或发病机制之间没有一致的相关性。一些研究未发现 AF 患者和对照组之间端粒长度存在显著差异。AF 是多因素的，受高血压、糖尿病和冠状动脉疾病等风险因素影响，这些因素都可能导致端粒缩短。尽管端粒缩短与衰老有关，但支持其与 AF 直接关联的临床证据仍然不足。未来的研究可能为老年 AF 患者提供新的治疗选择，改善他们的生活质量，减轻社会和经济负担。
