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为探究孕期恶心呕吐（NVP）的病因及病理，来自四川和郑州等地的研究人员开展了关于生长 / 分化因子 15（GDF15）与 NVP 关系的研究。结果表明，母体对胎儿来源的 GDF15 敏感性是 NVP 风险的潜在原因，这为 NVP 的研究和临床干预提供了参考。
在孕期的前三个月，三分之二的孕妇会经历孕期恶心呕吐（NVP），其中 0.3 - 10.8% 的孕妇会发展为一种严重的情况，称为妊娠剧吐（HG）。HG 会导致脱水、营养缺乏、电解质失衡和压力。NVP 会显著降低生活质量，引发大量母体发病，并可能导致不良妊娠结局。然而，直到最近，人们对 NVP 的病因和病理仍知之甚少。
激素变化被认为是 NVP 的潜在驱动因素。2017 年，Fejzo 等人首次将生长 / 分化因子 15（GDF15）与 HG 联系起来，发现在全基因组关联研究中，GDF15 和胰岛素样生长因子结合蛋白 - 7（IGFBP7）的遗传变异和循环水平与 HG 显著相关。随后，O’Rahilly 等人在一项巢式病例对照研究中证明了 NVP 与循环 GDF15 水平之间存在关联。这些研究支持了 GDF15 水平与 NVP 相关的结论。然而，其潜在机制仍不清楚。最近，Fejzo 和 O’Rahilly 共同撰写的一项研究得出结论，母体对胎儿来源的 GDF15 的敏感性是 NVP 风险的基础。
GDF15 参与 NVP：GDF15 是转化生长因子 -β（TGF-β）家族的成员，它可以通过恶心和呕吐诱导厌食，减少食物摄入和体重，并通过与胶质细胞源性神经营养因子家族受体 α 样（GFRAL）结合并在后脑招募受体酪氨酸激酶（RET）来促进肌肉能量消耗。此前的临床研究使用各种策略报道了 GDF15 与 NVP 之间的相关性。在这项研究中，研究人员连续 15 周测量了孕妇的循环 GDF15 水平。168 名有恶心呕吐症状的孕妇的 GDF15 水平高于 148 名无症状的孕妇。此外，57 名患有 HG 的孕妇的 GDF15 水平高于 56 名有轻度恶心呕吐症状的孕妇。这些结果支持了循环 GDF15 水平与严重 NVP 呈正相关的发现。然而，循环 GDF15 会受到炎症、心脏代谢疾病和药物使用等因素的影响，在统计分析时应与年龄和体重指数一起纳入考量。此外，其他激素（如孕酮）的相互作用也需要进一步研究。孕酮受体基因与 NVP 密切相关，孕酮与 GDF15 的相互作用与食欲变化、体重减轻、胃肠蠕动减慢和胃节律异常有关。
胎儿是 GDF15 的主要来源：由于胎儿和孕妇都会产生 GDF15，确定 GDF15 的主要来源是一个挑战。为此，研究人员设计了一种基于质谱的方法，该方法可以区分 GDF15H202D变体（D - 肽）和野生型 GDF15（H - 肽）。研究人员发现，总 GDF15 的循环浓度在孕期逐渐增加，且不同阶段的增加速率不同。此外，研究人员还发现，胎儿来源的 GDF15 明显高于预期，证实了孕妇体内 GDF15 的主要来源是胎儿胎盘。由于 GDF15 是一种应激反应激素，严重的 NVP 会给母体器官带来巨大压力，对于那些在孕早期对该激素快速上升高度敏感的女性，母体器官的物理和化学变化可能会上调 GDF15 水平。除了监测和区分母体和胎儿 GDF15 水平的困难外，该研究纳入的患者数量较少，限制了这些结论的统计效力。最近的研究结果表明，人类 GDF15 基因敲除和将 GDF15 缺陷等位基因传递给胎儿的杂合子携带者表明，怀孕可能不需要 GDF15。因此，为了证实胎儿 GDF15 是否会导致严重的 NVP，需要进行更大规模的研究，比较患有和未患有 HG 的患者中母体和胎儿的贡献，并在动物中进行进一步的遗传学研究。
母体对 GDF15 的敏感性：除了 GDF15 水平外，母体对 GDF15 的敏感性及其相互作用也会影响 NVP 的严重程度。在非孕期，GDF15C211G杂合突变会导致 GDF15 分泌显著减少。母亲携带 C211G 变体增加了 NVP 的风险；然而，如果胎儿也携带该变体，NVP 的风险可能会降低。虽然孕期前低水平的 GDF15 不会导致脱敏，但与母亲携带相同变体的胎儿往往产生较少的 GDF15，这并不会降低母亲孕期患 HG 的风险。同样，两个常见变体 rs45543339 和 rs1054221 已被证明会显著减少 GDF15 分泌，孕期前高水平的 GDF15 可能会降低孕期患 NVP 的风险。这些结果支持了胎儿 GDF15 会增加 NVP 风险的发现，并表明激动剂 GDF15 诱导的脱敏决定了对 GDF15 介导的 NVP 的易感性，这一机制在动物实验中得到了验证。给小鼠注射高剂量的 GDF15 时，小鼠食量大幅减少并体重下降，出现与孕妇 NVP 相似的症状。相比之下，预先暴露于长效 GDF15 的小鼠在注射高剂量 GDF15 时保持正常体重，而基因敲除小鼠在接受低剂量 GDF15 处理时比野生型小鼠更敏感，食物摄入量也更少。这些发现证实了预先暴露于 GDF15 可以诱导对 GDF15 的脱敏并降低 NVP 风险的假设。一个现实世界的例子是 β - 地中海贫血孕妇，其特点是终身 GDF15 水平升高，且 NVP 症状的发生率显著降低。因此，GDF15 脱敏可能会降低 NVP 的风险。然而，关于 GDF15 的罕见变异，研究人员纳入的病例较少。此外，研究人员使用的动物不是怀孕小鼠，因此不能完全代表 NVP 的动物模型。而且，β - 地中海贫血女性的生育能力受损，这些患者 NVP 风险降低是否是由于其他因素被误认为是长期暴露于 GDF15 的结果，仍有待证明。已知其他因素会影响孕期 GDF15 的分泌和敏感性，包括胎儿性别、双胎妊娠、疾病和受体状态。脱敏的机制仍然不清楚。
基于 GDF15 的 NVP 治疗和管理：如前所述，对于 GDF15 缺乏或 NVP 高风险的女性，在怀孕前预先暴露于安全剂量的 GDF15 或激活 GDF15/GFRAL 信号轴，可能会导致 GDF15/GFRAL 系统脱敏。因此，新发现的长效 GDF15 受体激动剂 LY3463251，可以进一步测试其在怀孕前使 GDF15 受体 GFRAL/RET 脱敏的潜力，从而降低 NVP 风险。或者，考虑到女性体内 GDF15 水平升高，中和 GDF15 可能是缓解症状和改善健康的另一种潜在治疗选择。在非人灵长类动物中，单克隆抗体（mAB1）中和 GDF15 在铂类化疗诱导的厌食和呕吐中的有效性已得到证实。这两种策略可能有望降低孕期 NVP 的发生率。此外，GDF15 缺乏已被证明会阻碍人类滋养层细胞的侵袭，这凸显了在考虑胎儿 / 胎盘 GDF15 在介导妊娠丢失中的生理功能时的必要性。由于 HG 的发生与孕期前后 GDF15 水平的变化以及母体对 GDF15 的敏感性有关，在积累足够的数据后，有可能开发出预测和管理孕妇 HG 风险的模型。此外，GDF15 水平是许多肺部疾病的有前景的生物标志物，与心血管疾病的预后相关，并已被研究作为子痫前期、妊娠期糖尿病等疾病的预测指标。GDF15 在母婴健康中的作用需要充分探索。对 GDF15 在母婴疾病中的表达的更好理解也迫在眉睫。确定 GDF15 浓度的上下限标准以及确定适当的 GDF15 预先暴露剂量是近期需要解决的问题。
总的来说，Fejzo 和 O’Rahilly 采用了巧妙的研究设计，深入了解了 GDF15 与母体 NVP 之间的因果关系。他们表明，基础 GDF15 水平决定了母体对 GDF15 水平急性升高的敏感性以及 NVP 的风险。这项研究增进了我们对 NVP 的理解，为未来的临床干预提供了有前景的参考。它还为基于患者的转化研究提供了有用的范例。
