综述：PARP抑制剂在新辅助治疗中的应用：使用原理、既往及正在进行临床试验的全面概述

这篇综述系统阐述了PARP抑制剂（PARPi）在HRD（同源重组修复缺陷）相关癌症新辅助治疗中的潜力。通过“合成致死”机制，PARPi靶向DNA修复缺陷的肿瘤细胞，在乳腺癌、卵巢癌中已显示提升病理完全缓解率（pCR），但需优化患者选择（如BRCA1/2突变检测）并探索联合策略（如免疫检查点抑制剂）。未来需聚焦生物标志物开发、耐药机制及生活质量评估，以拓展其在前列腺癌、胰腺癌等领域的应用。

　　

PARP抑制剂在新辅助治疗中的科学逻辑与临床实践

引言
PARP（聚ADP-核糖聚合酶）家族是DNA损伤修复的核心酶类，其功能缺失会导致单链断裂（ssDNA）累积并引发双链断裂（dsDNA）。在HRD（同源重组修复缺陷）肿瘤中，BRCA1/2等基因突变使癌细胞依赖PARP介导的修复途径，而PARPi通过“合成致死”机制选择性杀伤此类细胞。尽管PARPi已在卵巢癌、乳腺癌等辅助治疗中获批，但其新辅助应用的潜力仍需深入探索。

HRD机制与检测挑战
HRD涉及BRCA1/2、ATM、PALB2等基因突变，导致基因组不稳定。目前检测方法包括基因组瘢痕分析（如Myriad myChoice^?）和功能性检测（如RAD51核聚集），但成本和时间限制仍是瓶颈。不同癌种的突变谱差异显著：乳腺癌以BRCA1/2和PALB2为主，前列腺癌则多见ATM和BRCA2突变。

PARPi在辅助治疗中的基石地位
奥拉帕利（olaparib）和尼拉帕利（niraparib）等药物已获批用于gBRCA^m乳腺癌、卵巢癌的维持治疗。SOLO1试验中，奥拉帕利将无进展生存期（PFS）从13.8个月延长至56.0个月；PAOLA-1研究则显示其联合贝伐珠单抗的5年PFS率达46.1%。在前列腺癌中，PROfound试验证实奥拉帕利对比传统治疗可提升PFS至7.4个月。

新辅助治疗的突破与争议
乳腺癌领域，I-SPY2试验中奥拉帕利联合杜瓦鲁单抗（durvalumab）使pCR率提升至64%（对照组22%），但56%患者出现≥3级不良事件（AE）。GeparOla研究则显示奥拉帕利+紫杉醇的pCR率达55.1%，且血液学毒性低于双药化疗（46.4% vs 78.4%）。然而，BRIGHTNESS试验中维利帕利（veliparib）未显著改善无事件生存，提示HRD筛选的重要性。

卵巢癌的NOW试验初步显示奥拉帕利新辅助治疗的肿瘤切除成功率达100%，但pCR仅8%。前列腺癌和胰腺癌的数据较少，NCT05834582试验中氟唑帕利（fluzoparib）联合化疗的R0切除率达100%，但80%患者出现≥3级AE。

未来方向：联合策略与耐药破解
免疫联合（如PARPi+PD-1抑制剂）可通过增加新抗原释放增强疗效，MEDIOLA试验中奥拉帕利+杜瓦鲁单抗的PFS达8.2个月。耐药机制如BRCA1/2二次突变或CDK上调亟待解决，而GRB2表达缺失和GSDMC介导的焦亡（pyroptosis）可能成为新靶点。患者报告结局（PROs）显示PARPi生活质量优于化疗，但新辅助场景的数据仍需完善。

结论
PARPi在新辅助治疗中展现出差异化疗效，乳腺癌和卵巢癌证据较充分，而前列腺癌、胰腺癌需更多探索。未来需通过生物标志物优化、联合方案设计和长期随访，实现精准医疗的终极目标。