《Aging Clinical and Experimental Research》：Revealing the mediating mechanisms between BMI and osteoarthritis: a Mendelian randomization and mediation analysis
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为探究体重指数（BMI）影响骨关节炎（OA）风险的具体机制，研究人员开展了 BMI 与 OA 中介机制的研究。通过孟德尔随机化和中介分析，发现 BMI 增加 OA 风险，膝关节疾病（KD）和总骨矿物质密度（TBMD）部分介导该效应，这为 OA 防治提供了理论依据。
骨关节炎（Osteoarthritis，OA）是一种常见的慢性退行性关节疾病，全球超 5 亿人受其困扰，严重影响中老年人的生活质量，还带来沉重的经济负担。体重指数（Body Mass Index，BMI）虽被公认为 OA 的主要风险因素，尤其在膝关节和髋关节等负重关节，但具体致病机制却一直模糊不清。传统观点认为，BMI 增加主要通过生物力学因素，即额外体重增加关节负荷，加速关节退变。不过，近年来研究发现，代谢因素、骨矿物质密度（Bone Mineral Density，BMD）和心理健康因素等也可能参与其中。此前相关研究多为观察性研究，存在混杂因素、反向因果和易受环境影响等局限，难以确定 BMI 与 OA 之间的因果关系。因此，探索 BMI 影响 OA 的具体机制迫在眉睫。
为解决这一难题，西安交通大学红会医院以及西安市关节炎发病机制与精准治疗重点实验室的研究人员开展了一项研究，相关成果发表在《Aging Clinical and Experimental Research》上。
研究人员采用孟德尔随机化（Mendelian Randomization，MR）和中介分析相结合的方法。研究数据来源于 IEU OpenGWAS 数据库和 FinnGen 版本 7 数据库，样本涵盖了大量不同个体。在研究过程中，以 BMI 为主要暴露因素，将膝关节疾病（Knee Disorders，KD）、总骨矿物质密度（Total Bone Mineral Density，TBMD）、代谢紊乱（Metabolic Disorders，MD）和焦虑症（Anxiety Disorders，AD）作为潜在的中介因素，而结局指标则包括膝关节骨关节炎（Knee Osteoarthritis，KOA）、髋关节骨关节炎（Hip Osteoarthritis，HOA）和所有骨关节炎（All Osteoarthritis，AllOA）。
在具体分析中，首先进行单变量 MR 分析，评估各因素间的因果关系。结果显示，BMI 对 KOA、HOA 和 AllOA 均有显著的因果影响。同时，KD 对 KOA 和 AllOA 有明显的因果效应，TBMD 对各 OA 亚型也存在一定的因果关系，而 MD 和 AD 与任何 OA 亚型均无显著因果关联。在这一分析中，研究人员使用了逆方差加权（Inverse Variance Weighting，IVW）法、加权中位数法和 MR-Egger 回归法等多种方法，并通过 MR-Egger 截距检验、MR-PRESSO 全局和异常值检验评估水平多效性，利用 Cochran’s Q 统计量评估异质性。
接着进行多变量 MR 分析，旨在量化中介因素和暴露因素对 OA 结局的直接影响。结果表明，BMI 对各 OA 亚型仍有较强的因果效应，但相比单变量 MR 分析，效应量有所降低。KD 在各 OA 亚型中的因果关系与单变量 MR 结果一致，而 TBMD 仅与 KOA 保持显著因果关系，与 HOA 和 AllOA 的因果关系不再显著。
中介分析进一步揭示，KD 和 TBMD 在 BMI 对 KOA 的影响中起到了中介作用。其中，KD 介导的比例为 20.89%（95% CI：5.62–36.15%），TBMD 介导的比例为 3.59%（95% CI：0.04–7.14%），这表明 KD 在介导 BMI 对 KOA 的影响中作用更为突出。
综合研究结果与讨论，此次研究证实了 BMI 是多种 OA 亚型的重要风险因素，其对 KOA 的影响部分通过 KD 和 TBMD 介导。KD 作为重要的中介因素，其与 KOA 的紧密联系符合过往研究，多种膝关节结构和组织损伤会促进 OA 进展，且 BMI 对 KD 影响显著，凸显肥胖增加关节损伤风险。BMD 与 OA 的关系较为复杂，虽与 KOA 存在关联，但与 HOA 和 AllOA 的关系在调整其他因素后不再显著，可能与研究使用的 TBMD 为多解剖部位的综合测量有关。此外，MD 和 AD 与 OA 无明显关联。
该研究成果意义重大，明确了 BMI 与 OA 之间的因果关系及中介机制，为骨关节炎的预防和治疗提供了新的理论依据。研究提示，对于高风险人群，减轻体重、避免关节损伤和进行适当体育活动对维护关节健康至关重要。不过，研究也存在一定局限性，如样本主要来源于欧洲血统人群，可能影响结果的普适性；遗传预测的特征可能受多种因素影响导致结果有偏差；研究方法可能降低统计效力，且结局变量的二元性限制了效应估计的准确性等。未来还需进一步研究，以深入阐明 BMI 与 OA 之间的未知机制，为高风险人群开发更具针对性的干预措施。
在技术方法方面，研究人员主要运用了孟德尔随机化和中介分析两种关键技术。孟德尔随机化利用遗传变异作为工具变量，推断暴露因素与结局之间的因果关系，减少混杂因素和反向因果的影响。中介分析则用于探究 BMI 影响 OA 的中介机制，量化中介效应。研究数据来源于 IEU OpenGWAS 数据库和 FinnGen 版本 7 数据库，确保了样本的多样性和代表性，为研究结果的可靠性提供了有力支持。
