亚治疗剂量asciminib（20 mg QD）在多TKI不耐受CML患者中实现快速分子缓解的病例报告

本期推荐：针对多酪氨酸激酶抑制剂（TKI）不耐受的慢性髓系白血病（CML）患者，西班牙研究团队首次证实亚治疗剂量asciminib（20 mg QD）可在4个月内实现主要分子缓解（MMR）。该病例为临床处理TKI交叉不耐受和骨髓毒性提供了新思路，揭示STAMP抑制剂在超低剂量下仍具显著疗效，为优化难治性CML治疗策略提供重要参考。

　　慢性髓系白血病（CML）的治疗领域近年来虽因酪氨酸激酶抑制剂（TKI）的应用取得突破，但药物耐受性仍是临床面临的重大挑战。约30%患者因骨髓抑制等不良反应无法维持足量治疗，导致疗效降低甚至治疗失败。更棘手的是，不同TKI间存在交叉不耐受现象，使得多线治疗失败患者的临床管理陷入困境。在此背景下，靶向BCR::ABL1蛋白肉豆蔻酰口袋（STAMP）的新型抑制剂asciminib因其独特机制备受关注，但其最低有效剂量及骨髓毒性患者的适用性仍是未解之谜。

西班牙拉斯帕尔马斯大学医院血液科团队在《Annals of Hematology》报道了一例37岁女性低危慢性期CML患者的突破性治疗经验。该患者先后对尼洛替尼（nilotinib）、达沙替尼（dasatinib）标准剂量产生骨髓抑制，最终在asciminib 20 mg QD（推荐剂量的1/4）治疗4个月后实现主要分子缓解（MMR，BCR::ABL1/ABL1^IS≤0.1%），成为全球首例证实该剂量有效的病例。研究同时揭示了Ph阴性克隆演变导致继发急性髓系白血病（AML）的罕见并发症，为CML疾病监测提供警示。

研究采用多学科协作模式，通过连续监测外周血BCR::ABL1转录本水平（国际标准值IS）、骨髓细胞遗传学分析（包括常规核型和高通量测序）等技术手段。使用SOPHiA Myeloid Tumor panel进行二代测序（NGS），追踪ASXL1（p.Gly646Trpfs*12）和PTPN11（p.Phe285Leu）等基因变异等位基因频率（VAF）的动态变化。在AML转化后采用7+3诱导化疗方案及单倍体相合造血干细胞移植。

分子应答动态显示：患者初始尼洛替尼300 mg BID治疗4个月时BCR::ABL1/ABL1^IS达4.6%，剂量减半后12个月降至1.1%。换用达沙替尼2个月后为0.74%，但再次因血细胞减少中断治疗。启用asciminib 40 mg QD三个月时转录本降至0.47%，调整至20 mg QD后4个月即达MMR（0.056%）。这一结果挑战了传统剂量-效应认知，提示STAMP抑制剂可能具有独特的药效学特性。

克隆演变研究发现：诊断时即存在ASXL1突变（VAF 8.6%），32个月后该克隆扩增至34%并出现PTPN11突变、RUNX1缺失和-7染色体异常。值得注意的是，这些基因异常均发生在Ph阴性克隆，提示TKI治疗压力下可能加速非BCR::ABL1依赖的白血病发生。移植后随访24个月显示持续完全供者嵌合且BCR::ABL1转阴，证实allo-HSCT对这类复合克隆疾病的有效性。

安全性数据表明：三次TKI治疗均出现剂量依赖性血细胞减少（CTCAE v5.0 3级），但asciminib骨髓毒性程度较轻且恢复更快。剂量调整至20 mg QD后未再发生治疗中断，为持续药物暴露创造可能。这与ASCEMBL试验中22.4%血小板减少、18.6%中性粒细胞减少的发生率形成对比，提示超低剂量可能改善安全性谱。

该研究具有三重里程碑意义：首次证实asciminib在推荐剂量1/4时仍可诱导MMR，为不耐受患者提供新选择；揭示TKI治疗与Ph阴性克隆演变的潜在关联，强调分子监测必要性；建立单倍体移植治疗TKI相关继发AML的成功范式。这些发现为修订CML治疗指南提供实证依据，特别对东亚人群（更易发生骨髓抑制）具有重要参考价值。未来需开展更大样本研究明确超低剂量asciminib的长期疗效，并探索其与突变克隆动力学的关系。