"肝靶向美法仑/HDS系统对比最佳替代疗法治疗不可切除转移性葡萄膜黑色素瘤的开放标签随机研究：疗效与安全性分析"

"针对不可切除转移性葡萄膜黑色素瘤(mUM)肝转移的治疗难题，研究人员开展了一项比较美法仑/肝靶向输送系统(Melphalan/HDS)与最佳替代疗法(BAC)的开放标签随机研究。结果显示Melphalan/HDS组中位总生存期(OS)达18.5个月，客观缓解率(ORR)27.5%，显著优于BAC组，为这类预后极差的罕见肿瘤提供了新的治疗选择。"

　　葡萄膜黑色素瘤(UM)是一种罕见的眼部恶性肿瘤，占所有黑色素瘤病例的3%-5%。尽管对原发肿瘤进行了最佳治疗，仍有高达50%的患者会发生转移，其中90%会转移至肝脏。一旦发生转移，患者预后极差，中位总生存期(mOS)仅约1年。目前治疗选择有限，免疫检查点抑制剂(ICI)在mUM患者中客观缓解率(ORR)仅为0-16.7%，而新型双特异性T细胞衔接器tebentafusp仅适用于HLA-A*02:01阳性患者。因此，开发有效的肝靶向治疗策略成为临床迫切需求。

为解决这一难题，由Jonathan S. Zager领衔的国际多中心研究团队在《Annals of Surgical Oncology》发表了一项开放标签随机研究，比较了美法仑/肝靶向输送系统(Melphalan/HDS)与最佳替代疗法(BAC)在不可切除mUM患者中的疗效和安全性。Melphalan/HDS是一种药物/医疗器械组合，通过经皮肝灌注(PHP)技术实现肝靶向治疗，该技术可隔离肝静脉流出道，经肝动脉输注高剂量美法仑后通过体外过滤减少系统毒性。

研究采用的主要方法包括：1)多中心随机对照设计，最初计划纳入240例患者，后因入组困难改为单臂研究；2)主要终点为总生存期(OS)，次要终点包括无进展生存期(PFS)和客观缓解率(ORR)，均基于RECIST 1.1标准评估；3)安全性评估采用CTCAE 4.03标准；4)统计分析采用Kaplan-Meier法和Cox回归模型。

研究结果显示：

1. 患者特征：最终纳入85例患者，Melphalan/HDS组40例，BAC组32例。两组基线特征均衡，肝肿瘤负荷中位数分别为60.0mm和52.5mm，肝受累范围≤25%的患者分别占77.5%和75%。

2. 疗效结果：

• 中位OS：Melphalan/HDS组18.5个月(95%CI 16.30-22.41) vs BAC组14.5个月(11.10-19.78)
• 中位PFS：9.1个月 vs 3.3个月，风险比(HR)0.35(95%CI 0.20-0.61)
• ORR：27.5% vs 9.4%，疾病控制率(DCR)80.0% vs 46.9%
• 肝特异性ORR：35.0% vs 9.4%，肝PFS 11.4个月 vs 3.3个月

3. 安全性结果：

• Melphalan/HDS组85.4%患者出现3/4级治疗相关不良事件(TEAE)，主要为血液学毒性：血小板减少(56.1%)、白细胞减少(36.6%)、中性粒细胞减少(36.6%)和贫血(34.1%)
• 严重不良事件(SAE)发生率51.2%，最常见为血小板减少(19.5%)和中性粒细胞减少(9.8%)
• BAC组3/4级TEAE发生率为34.4%，SAE发生率21.9%

4. 治疗完成情况：

• 45% Melphalan/HDS患者完成6个治疗周期，主要停药原因为疾病进展(35.0%)和AE(15.0%)
• 34.4% BAC患者完成治疗，主要停药原因为疾病进展(56.3%)

讨论与结论：
这项研究虽然因入组困难提前终止而使得所有分析成为探索性，但结果一致显示Melphalan/HDS在不可切除mUM患者中具有临床意义的疗效优势。与BAC相比，Melphalan/HDS显著延长了PFS近三倍(9.1 vs 3.3个月)，ORR提高近两倍(27.5% vs 9.4%)，且肝特异性疗效更为显著。安全性方面，虽然血液学毒性较高，但均为预期内且可管理。

Melphalan/HDS的独特优势在于：1)通过PHP技术实现全肝饱和给药，克服了TACE和放射性栓塞治疗范围有限的缺点；2)可重复治疗(中位4.5个周期)，优于只能进行一次的肝内灌注(IHP)；3)适用于各种基因型的mUM患者，不受HLA限制。基于这些结果，Melphalan/HDS(商品名HEPZATO KIT)已获FDA批准用于mUM治疗。

未来研究方向包括：1)优化患者选择标准；2)探索与免疫治疗(如ipilimumab+nivolumab)的联合策略，初步数据显示联合治疗DCR可达100%；3)拓展至其他肝转移瘤的应用。这项研究为预后极差的mUM患者提供了新的治疗选择，证实了区域化疗在转移性实体瘤治疗中的重要价值。