KRAS 突变靶向治疗新征程：计算技术助力抗癌药物研发

为解决 KRAS（Kirsten 大鼠肉瘤病毒癌基因同源物）作为癌症治疗靶点难以设计竞争性抑制剂的问题，研究人员开展针对不同 KRAS 突变体的计算技术研究。结果发现虚拟筛选等方法可找到潜在化合物，机器学习等提供新思路，为抗癌药物研发提供重要参考。

　　KRAS（Kirsten 大鼠肉瘤病毒癌基因同源物）是当前癌症治疗研究中的重要靶点，RAS（大鼠肉瘤病毒癌基因同源物）蛋白的改变在恶性转化、肿瘤血管生成和转移中起着关键作用。然而，针对这一极具吸引力的靶点设计竞争性抑制剂颇具难度。不过，对该蛋白动态行为的计算研究显示，存在可用于设计变构抑制剂的临时口袋。在过去十年里，人们致力于发现 KRAS 抑制剂。2021 年，首个 KRAS^G12C共价抑制剂 AMG 510 获得美国食品药品监督管理局（FDA）批准，成为抗癌药物，为未来针对该靶点的治疗策略开辟了道路。计算机辅助药物设计长期应用于针对不同 KRAS 突变体的药物研发。在这篇综述中，探讨了为发现针对不同突变的新化合物而采用的计算方法的重大突破。毫无疑问，虚拟筛选、分子动力学（MD）模拟和分子对接是最受关注的方法，它们筛选出的 “命中” 化合物可用于后续优化。经综合分析，阿法替尼（Afatinib）和槲皮素（Quercetin）在不同文献中通过计算被确定为 “命中” 化合物。一些研究者对含有丙烯酰胺弹头基团的抑制剂进行了共价对接研究，其真正潜力还有待未来研究验证。对各种变构口袋的深入研究表明，开关 I/II 口袋是药物设计的合适位点。此外，基于机器学习和深度学习的方法为开发抗 KRAS 药物提供了新视角。相信这篇综述能为全球研究人员提供丰富信息，推动该研究领域的进一步发展。