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本文是关于中枢神经系统（CNS）肿瘤三维打印（3DP）应用的综述。阐述了 3DP 技术在 CNS 肿瘤的诊断、治疗、教育等方面的创新进展，分析了面临的挑战，探讨了未来发展方向，为该领域研究和临床应用提供了全面参考。
一、引言
中枢神经系统（CNS）肿瘤生长于大脑、脊髓或周围结构，是治疗难度极大的癌症类型。其种类繁多，世界卫生组织将其分为 100 多种，每种都有独特的分子特征和临床行为 。像高级别胶质瘤，尤其是胶质母细胞瘤，恶性程度高，即便经过积极治疗，患者的中位生存期往往也仅有几个月。
目前，CNS 肿瘤的标准治疗方法是手术切除、放疗和化疗相结合，但每种方法都面临难题。手术切除受肿瘤浸润性和位置影响，易损伤神经；放疗可能引发神经毒性；化疗则因血脑屏障限制药物递送，且肿瘤细胞易产生耐药性。因此，神经肿瘤学领域急需创新的个性化治疗方法。
三维打印（3DP）技术作为新兴技术，在 CNS 肿瘤治疗中展现出巨大潜力。它能制作精确的患者特异性解剖模型，辅助术前规划；还可用于生物打印，构建组织样结构，进行个性化药物测试和神经组织再生。不过，3DP 技术在神经肿瘤学中的应用也面临诸多挑战，如材料生物相容性、成本、监管等问题。
二、3DP 技术概述
（一）历史与发展
3DP 又称增材制造（AM），其发展历程颇为漫长。自 19 世纪初萌芽，1983 年美国科学家查尔斯?W?“查克”?赫尔发明第一台 3D 打印机，利用立体光刻设备（SLA - 1）制作出茶杯，标志着现代 AM 技术的诞生。此后，多项关键技术相继问世。1986 年，卡尔?R?德卡德开创选择性激光烧结（SLS）技术；1988 年，米哈尔?费金团队开发出分层制造（LM）技术；1989 年，斯科特?S?克兰普推出熔融沉积建模（FDM）技术，同年，伊曼纽尔?M?萨克斯等人引入一种创新的 3DP 方法，使用传统喷墨打印机喷头在粉末材料层上沉积粘合剂和彩色墨水。这些早期的创新为如今广泛应用的先进增材制造技术奠定了基础。
（二）类型与功能原理
根据 2010 年美国材料与试验协会（ASTM）标准，AM 工艺分为七类：直接能量沉积、粘合剂喷射、材料喷射、材料挤出、薄片层压、粉末床融合和光固化。例如，粘合剂喷射技术利用液体粘合剂选择性地粘结粉末颗粒，具有速度快、效率高、精度高的特点，能兼容多种材料；直接能量沉积常用于修复或添加材料到现有部件，其喷头可多向移动，适用于多种材料；材料挤出则是将材料加热至凝胶状后挤出打印，如 FDM 技术，成本较低且可使用多种颜色和材料。
（三）3DP 软件
3DP 技术离不开计算机辅助设计（CAD）和计算机辅助制造（CAM）软件。首先通过扫描仪获取数字数据，利用 CAD 软件进行模型的创建、分析和审查，再将处理后的数字信息用于 CAM 阶段，从而制作出精确的 3D 物理模型。像 3D Slicer 软件，可用于可视化患者解剖结构；Horos 软件能将图像转换为 3D 原型；Mimics 软件则在医学图像处理中用于交叉检查，确保 3D 建模的准确性和有效性。
三、3DP 技术在 CNS 肿瘤中的应用及优势
（一）在 CNS 肿瘤微环境（TME）中的作用
3D 生物打印技术的进步，使得构建复杂的肿瘤微环境模型成为可能。通过精确放置生物材料和细胞，这些模型能够模拟体内环境，比传统的二维（2D）和 3D 细胞培养系统更真实地反映肿瘤生物学特性。研究发现，调整 3D 打印胶质母细胞瘤模型的参数和生物材料浓度，可以模拟不同的细胞外基质（ECM）刚度，影响肿瘤细胞的表型和行为 。同时，动态可控的微流体装置的应用，实现了内皮细胞和胶质母细胞瘤细胞的共培养，有助于评估肿瘤靶向药物穿越血脑屏障（BBB）的能力。此外，3D 打印的小儿神经嵴衍生肿瘤模型，为个性化药物测试和治疗方案的制定提供了有力支持。
（二）研究 CNS 肿瘤的血管生成和血管化
CNS 肿瘤的血管网络异常复杂，给治疗带来极大挑战。3DP 技术在研究肿瘤血管生成方面发挥了重要作用。例如，基于挤出的 3D 生物打印构建的胶质母细胞瘤模型，显示出与血管生成相关基因的表达增强，促进了血管形成。血管化肿瘤模型的建立，模拟了大脑的复杂微环境，包括缺氧条件，揭示了肿瘤细胞在血管生成中的多种机制，如血管生成拟态。此外，原位 3D 打印构建的癌症 - 血管模型，精确展示了癌细胞与血管结构的相互作用，为研究肿瘤进展提供了新视角。
（三）模拟 CNS 肿瘤的细胞和基因异质性
CNS 肿瘤由多种细胞类型相互作用构成，具有高度的复杂性。与 2D 培养相比，3D 环境下培养的细胞更能反映体内的真实情况。在构建 3D 肿瘤模型时，细胞选择至关重要。肿瘤细胞系、患者来源的细胞和肿瘤干细胞（SCs）等都可用于模型构建。不过，肿瘤细胞系可能会发生表型变化，影响研究结果的准确性。相比之下，患者来源的细胞（PDCs）能更真实地模拟肿瘤的细胞和基因异质性，在肿瘤研究和个性化治疗中具有重要价值。
（四）开发精确的药物测试和个性化治疗策略
3DP 技术能够创建复杂的体外肿瘤模型，有助于研究神经细胞与细胞外基质的相互作用，进行高通量、可重复的抗肿瘤药物筛选。例如，生物打印的血管化胶质母细胞瘤模型已被用于药物筛选，实验结果与体内情况高度相似 。此外，利用患者来源的细胞或肿瘤类器官进行药物测试，能够为每个患者提供个性化的治疗方案，提高治疗效果。
四、3DP 技术在 CNS 肿瘤手术中的应用及益处
（一）术前规划和可视化
术前规划对于脑肿瘤手术的成功至关重要。传统的术中直接皮质刺激（DCS）和功能磁共振成像（fMRI）等技术存在局限性，如癫痫风险、手术时间延长以及数据整合困难等。而 3DP 技术通过创建精确的解剖模型，极大地改善了术前规划。这些模型能直观展示肿瘤及其周围脑结构的空间关系，帮助外科医生更好地理解病情，制定更精确的手术方案。例如，在儿科肿瘤病例和多种脑部肿瘤手术中，3D 打印模型已被证明有助于外科医生评估肿瘤特征、规划手术步骤，提高手术的成功率。
（二）术中辅助和术后护理
3DP 技术在手术室中的应用，显著提高了手术的精确性和实时决策能力。手术过程中，外科医生可以将 3D 打印模型作为实时参考，清晰地看到重要的解剖标志，减少手术误差，降低对关键脑结构的损伤风险。此外，3D 打印的手术植入物能够根据患者的解剖结构进行定制，提高手术效果，减少患者的恢复时间。在术后护理方面，3D 打印模型也展现出一定的优势，有助于降低并发症发生率，促进患者康复，但目前该领域的研究还需进一步深入。
（三）加强医务人员、实习医生和患者的教育
CNS 肿瘤手术复杂，对医务人员的技能要求极高。3D 打印模型为多学科团队提供了直观的沟通工具，有助于提高术前规划的协调性和有效性。对于实习医生而言，通过在 3D 打印模型上进行模拟手术，可以积累实践经验，提高手眼协调能力和手术操作技能，缩短学习曲线。同时，3D 打印模型也可用于患者教育，帮助患者更好地理解手术过程和病情，增强患者对治疗的信心，但在使用过程中需注意患者的心理反应。
五、3DP 技术在 CNS 肿瘤应用中的挑战
（一）材料生物相容性和成本
选择合适的材料是 3DP 技术面临的主要挑战之一。理想的材料应具备良好的生物相容性，同时满足活组织的机械和功能要求。目前常用的天然和合成聚合物各有优缺点，天然聚合物生物相容性好，但机械性能欠佳；合成聚合物机械强度高，但难以完全模拟神经组织的特性。此外，模拟人体血液动力学过程也颇具难度，现有模型在这方面存在不足。3DP 技术的成本较高，包括打印机的初始投资、技术人员和工程师的劳动力成本、工作人员的培训成本以及高质量生物相容性材料的费用等，这限制了其在资源有限地区的应用。
（二）技术挑战和生物复杂性
3DP 技术在复制肿瘤环境的复杂结构方面存在局限性，难以完全重现体内肿瘤的异质性。在构建血管化肿瘤模型时，目前的技术难以实现功能和结构完整的天然血管系统，导致营养和氧气供应不足，影响肿瘤细胞的生长和行为。同时，CNS 肿瘤微环境的生物复杂性也增加了 3DP 技术应用的难度，现有模型往往简化了多种细胞类型之间的相互作用以及细胞外基质的组成，影响了对药物递送机制的评估和研究结果的一致性。此外，生物打印毛细血管受到打印机分辨率和速度的限制，难以满足构建高分辨率、高细胞密度模型的需求。
（三）伦理、隐私和可及性问题
随着 3DP 技术在医学领域的应用日益广泛，伦理问题逐渐凸显。获取患者的知情同意变得更加困难，因为患者需要了解新技术的相关信息。同时，使用医学成像数据进行 3DP 涉及隐私和安全问题，数据的分割过程可能会进一步加剧这些问题。确保数据隐私需要强大的保护机制，而获得 3D 打印医疗设备的监管批准也面临诸多挑战，包括产品分类复杂、细胞相关风险管理、质量控制以及制造过程中的无菌和生物相容性等问题。此外，由于成本和伦理等因素，在资源有限的地区，确保 3D 建模技术的公平可及性也是一个亟待解决的问题。
（四）人员需求和程序延迟
CNS 肿瘤的治疗需要及时、精确的干预，而 3DP 技术的有效应用需要多学科团队的协作，包括医生、外科医生、放射科医生、技术人员等。将 3DP 技术整合到手术规划中，需要调整现有的手术流程和时间表，可能会导致程序延迟。此外，3D 立体定向重建需要大量的数据处理、分析和决策，在紧急情况下，这可能会进一步延误手术规划。
六、讨论与展望
（一）提供低成本 3DP 技术并提高资源有限地区的可及性
资源有限地区在医疗基础设施和资源方面存在不足，限制了先进医疗技术的应用。然而，低成本 3DP 技术的出现为这些地区带来了希望。研究表明，使用入门级、低成本的 3D 打印机制作的模型成本效益显著提高，虽然打印时间较长，但仍具有很大的应用潜力。通过建立内部打印设施或与外部打印服务提供商合作，结合打印机农场的模式，可以在一定程度上解决成本和可及性问题，为资源有限地区的患者提供更好的医疗服务。
（二）解决技术、伦理、隐私和安全问题
3DP 技术在医学应用中面临的技术和安全挑战需要得到重视。政府监管机构，如美国食品药品监督管理局（FDA），应制定严格的法规，确保患者的安全。学术界、FDA 和医疗行业之间的合作至关重要，这有助于确保材料的生物相容性，解决隐私和法律问题，推动 3DP 技术的安全应用。同时，还需要建立统一的协议和标准化的培训计划，以规范 3DP 技术的临床应用。
（三）新发展
- 人工智能（AI）增强 3DP 技术：AI 技术的发展为 3DP 技术带来了新的机遇。AI 可以提高图像的处理能力、打印精度和质量，优化制造过程，降低成本。在药物递送系统的设计和制造中，AI 能够预测关键制造参数，优化药物释放曲线，推动个性化药物的发展。此外，AI 还能实时监测和纠正生物打印过程中的异常情况，提高复杂组织结构的打印精度，促进智能生物材料的开发。
- 向 4D 打印技术迈进：4D 打印技术在 3D 打印的基础上，引入了智能材料，使打印物体能够根据环境因素改变形状、功能和属性。这一技术在医疗领域具有广阔的应用前景，例如制作自愈合的植入物，提高医疗设备的适应性和功能性。随着研究的深入，4D 打印技术有望为患者提供更先进的治疗方案，减少侵入性手术的需求。
七、研究局限性
本综述存在一些局限性。首先，在评估 3DP 技术在 CNS 肿瘤中的应用时，所依赖的病例系列样本量相对较小，可能无法全面代表更广泛的患者群体，影响研究结果的普遍性。其次，部分关于肿瘤特异性应用的数据和见解是从非肿瘤相关的神经外科研究中推断而来，可能与 CNS 肿瘤的实际需求存在偏差。此外，不同研究团队使用的软件和 3DP 系统存在差异，缺乏标准化，导致研究结果的可比性和可重复性受到影响。而且，目前的研究主要集中在胶质母细胞瘤，对其他类型的 CNS 肿瘤，如脑膜瘤、髓母细胞瘤和室管膜瘤等的研究较少，限制了对 3DP 技术在 CNS 肿瘤领域更全面的理解。
八、结论
3DP 技术在 CNS 肿瘤的医学和外科治疗中具有变革性的潜力。它在术前规划、术中指导和医学教育等方面取得了显著进展，通过创建高精度的患者特异性模型，提高了手术的可视化程度和对复杂肿瘤结构的理解，有助于改善手术效果。然而，3DP 技术也面临着诸多挑战，如打印时间长、打印精度和质量有待提高等。为了充分发挥 3DP 技术在 CNS 肿瘤治疗中的潜力，需要针对不同肿瘤类型开展更有针对性的研究，开发和验证相关技术。4D 技术作为一个有前景的研究方向，可能为 3D 模型引入动态元素，进一步提高 3DP 技术在神经外科中的有效性和精确性，最终使外科医生、实习医生、肿瘤学家和患者受益。
