临床可操作分子靶点在多族裔乳腺癌患者中的研究：开启精准治疗新篇章

为解决精准肿瘤学在乳腺癌治疗中如何有效针对特定基因突变进行治疗的问题，研究人员开展了多族裔乳腺癌患者分子靶点临床可操作性的回顾性单机构研究。结果发现多种可操作基因突变及对应治疗药物的疗效，为乳腺癌精准治疗提供依据。

　　乳腺癌，这个严重威胁女性健康的 “杀手”，多年来一直是全球医学研究的重点对象。随着精准肿瘤学（precision oncology）的发展，人们越来越希望能根据患者的特定基因突变来制定个性化的治疗方案，从而提高治疗效果。然而，肿瘤具有复杂的时空异质性（spatial and temporal heterogeneity），这给精准治疗带来了很大挑战。目前，虽然美国食品药品监督管理局（FDA）已经批准了一些针对特定基因突变的转移性乳腺癌治疗药物，如聚（ADP - 核糖）聚合酶抑制剂（PARPi）用于 BRCA₁/BRCA₂突变患者，PI3K 抑制剂阿培利司（alpelisib）用于 PIK3CA 突变患者等，但在实际临床应用中，仍存在许多未知。比如，这些药物对不同种族和族裔患者的疗效是否存在差异？还有哪些基因突变具有临床可操作性？这些问题都亟待解决。

为了回答这些问题，美国 City of Hope National Medical Center 的研究人员开展了一项回顾性单机构研究。他们对 2013 年 12 月至 2023 年 8 月期间 1010 例乳腺癌患者的 1361 份基因组测序报告进行了分析，旨在探究多族裔乳腺癌患者中生殖系和体细胞分子靶点 BRCA₁、BRCA₂、PALB₂以及体细胞 PIK3CA、AKT₁、PTEN 和 ESR₁突变的临床可操作性。该研究成果发表在《Molecular Diagnosis & Therapy》杂志上。

研究人员在研究中用到了多个关键技术方法。首先是多种下一代测序（next - generation sequencing，NGS）平台，包括 Tempus xT、Foundation One Medicine、HopeSeq、Ashion Analytics GEM ExTra 和 Exact Sciences Oncomap，用于对福尔马林固定石蜡包埋（FFPE）的肿瘤标本进行检测；同时，使用 Guardant、Tempus 和 Foundation One Medicine 进行液体活检。此外，通过查阅病历收集患者的临床特征、治疗情况及生存数据，并利用卡普兰 - 迈耶（Kaplan Meier）方法生成生存曲线。

研究结果如下：

• 患者临床特征：1010 例患者中，受体状态以 HR⁺HER2^?为主（65%），患者年龄中位数为 58 岁，种族和族裔分布广泛，包括非西班牙裔白人（50%）、西班牙裔（26%）、亚裔（17%）等。肿瘤组织学类型多为浸润性导管癌（92%），多数患者初诊时处于≥II 期（70%）12。
• 基因组景观：共检测到多种基因突变，其中最常见的是 TP53（44%）、PIK3CA（38%）、ESR₁（14%）等。23% 的患者有多个报告，69% 的标本为 FFPE 肿瘤活检，31% 为液体活检。不同测序平台检测结果存在差异34。
• 肿瘤突变负荷（Tumor Mutation Burden，TMB）：61% 的基因组报告包含 TMB 结果，97% 的患者 TMB 为低或中等水平5。
• 分子亚型：分子亚型分布为 HR⁺HER2^?占 65%、HR⁺HER2⁺占 8%、HR^?HER2⁺占 4%、三阴性乳腺癌（Triple Negative Breast Cancer，TNBC）占 23%6。
• 可操作突变患者：1010 例患者中共报告了 784 个可操作突变，涉及 PIK3CA、ESR₁、PTEN 等基因。96 例患者存在同源重组修复基因（BRCA₁、BRCA₂、PALB₂）的可操作突变，其中 36 例接受了 PARP 抑制剂治疗；381 例患者存在 PIK3CA 突变，84 例接受了阿培利司治疗。接受 PARP 抑制剂治疗患者的无进展生存期（Progression - Free Survival，PFS）中位数为 9.0 个月，总生存期（Overall Survival，OS）中位数为 21.8 个月；接受阿培利司治疗患者的 PFS 中位数为 7.9 个月，OS 中位数为 31.2 个月。此外，144 例患者有 ESR₁突变，544 例患者有 AKT₁、PIK3CA 或 PTEN 突变78。

研究结论和讨论部分表明，该研究在 1010 例患者中报告了 784 个临床可操作突变，为乳腺癌的精准治疗提供了重要依据。但研究也存在局限性，如样本量小、回顾性分析和潜在的抽样偏差等。未来需要进一步研究来确定依拉司亭（elacestrant）和卡哌西利（capivasertib）等药物在真实世界中对携带这些突变患者的疗效，以及如何更好地将分子标记物应用于常规临床肿瘤学实践中，从而提高患者的生活质量和癌症治疗效果。这项研究为乳腺癌精准治疗领域开辟了新的道路，激励着更多科研人员深入探索，以攻克乳腺癌这一难题。