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这篇系统综述聚焦于短肽在口腔疾病治疗中的作用（Short peptides）。研究发现，短肽具有抗菌、抗肿瘤、免疫调节、促进组织再生和干细胞分化等特性。文中分析了多项体外研究，为未来口腔疾病治疗的研究和药物开发提供了重要依据。
引言
在生命科学和健康医学领域，对肽的研究一直是热点话题。肽作为一类重要的生物分子，在调节身体关键功能方面发挥着至关重要的作用。从基础科学到临床实践，肽的身影无处不在。短肽（Short peptides），作为多肽链中含有 50 或更少氨基酸，分子量在 5000 Da 以下的特殊存在，具有独特的优势。与蛋白质相比，它们不仅更容易穿透细胞和核膜，毒性也更低，这些特性让短肽成为极具潜力的治疗药物。
在口腔医学领域，短肽的研究更是充满前景。口腔，这个复杂的环境，时刻面临着各种微生物的挑战。龋齿、牙周炎、口腔炎和肿瘤等疾病，严重影响着人们的口腔健康。传统的抗生素治疗，正遭遇着越来越多的困境，比如病原菌产生耐药性，局部治疗效果有限等。而短肽的出现，为这些问题带来了新的希望。它能够精准地对抗病原体，同时对健康组织和有益菌群的影响微乎其微，有望成为解决口腔疾病治疗难题的创新方案。
研究方法
本次研究采用了系统全面的方法。按照 PRISMA 声明的指引，运用 PICO (S) 方法，对 PubMed、Embase、Web of Science 和 Cochrane Library 等多个数据库进行了无时间限制的全面检索，最终得到了 1085 篇科学文章。通过数字工具 Rayyan 去除重复文献后，还剩下 563 篇独特的论文。经过仔细筛选，依据研究类型和所研究的特定肽，最终选定了 8 项体外研究进行深入分析。这些研究涵盖了不同短肽对口腔细胞和组织的各种作用，为后续的研究提供了丰富的数据基础。
研究结果
这 8 项体外研究涉及多种具有不同生物功能的短肽。其中，4 篇文章着重强调了短肽对口腔细胞增殖的积极影响。比如，某种短肽能够促进口腔黏膜干细胞（HOMSCs）的增殖，为口腔组织的修复和再生提供了新的途径。2 篇文章聚焦于短肽的抗肿瘤活性，发现特定短肽可以通过激活细胞凋亡或抑制血管生成等机制，选择性地杀死口腔癌细胞，且对健康组织的影响极小，为口腔肿瘤的治疗带来了新的希望。1 篇文章揭示了肽 DJK-15 的抗菌活性，它能够有效地抑制口腔生物膜的生长，有望成为预防和治疗口腔感染的有效药物。最后 1 篇文章表明 Pep-B 对口腔细胞具有抗炎特性，能够减轻炎症反应，促进受损组织的修复。
不仅如此，研究还发现，在大多数情况下，肽的功效呈现出剂量依赖性。以环孢菌素 A（CsA）为例，它能够以剂量依赖的方式增加人牙龈成纤维细胞（HGFs）中 Snail 的转录和蛋白表达。GM15 肽的抗氧化活性也随着浓度的增加而增强，在清除自由基方面表现出显著的浓度依赖性。然而，也有例外，像 Pep-B，其刺激人牙髓干细胞（hDPSCs）增殖的有效剂量并非最大剂量，而是 2.5 和 5 μg/ml，这表明不同短肽的作用机制和有效剂量存在差异，需要具体情况具体分析。
在短肽进入宿主细胞并发挥功能的机制方面，大多数研究中的肽都含有特定序列，例如细胞穿透肽（CPPs）。这些序列凭借其两亲性结构，能够帮助肽穿越脂质膜，进入细胞内部。不同的短肽进入细胞的方式也有所不同。AEDG 和 KED 肽通过受体介导的粘附和被动扩散进入细胞；LfcinB (20–25)4则利用膜通透性，对肿瘤细胞造成损伤，引发坏死；RADA16 构建的支架通过粘附作用介导细胞的相互作用，促进牙周韧带成纤维细胞的增殖和细胞外基质的产生。
讨论
短肽在口腔健康领域展现出了多方面的重要作用。在抗肿瘤方面，GM15 肽通过消除自由基和活性物质，介导癌细胞凋亡，对口腔癌细胞具有显著的抑制作用。然而，也有研究对其可能对其他细胞群体造成损伤提出了质疑，但本次分析的研究表明，它在减少血液淋巴细胞氧化应激的同时，并未对细胞系造成结构性损伤。LfcinB25 及其衍生肽对口腔鳞状细胞癌（OSCC）细胞具有部分选择性细胞毒性，为 OSCC 的治疗提供了新的选择。不过，其对非肿瘤细胞仍有一定的细胞毒性，需要进一步研究来优化其疗效和安全性。
在抗菌方面，肽 DJK-5 表现出强大的抑制生物膜生长的能力，在短时间内就能有效根除预先形成的口腔生物膜。与氯己定联合使用时，效果更佳，为口腔抗菌治疗提供了新的策略。但天然抗菌肽也存在一些局限性，如生产成本高、活性不稳定、对蛋白酶和 pH 敏感以及毒理学安全数据不完整等，这些问题限制了其广泛应用，需要进一步研究解决。
在组织再生方面，CEMP1-p4 肽通过激活 Wnt/β -catenin 通路，促进人口腔黏膜干细胞向矿化细胞分化，对骨组织再生具有重要意义。RADA16 肽构建的支架能够促进牙周韧带成纤维细胞的增殖、迁移和细胞外基质的产生，为牙周组织再生提供了新的思路。然而，目前仍缺乏确定最佳支架组成的证据，以满足口腔细胞组织工程的特定需求和复杂性。
Pep-B 肽在抗炎和促进牙髓干细胞分化方面表现出色。它能够抑制脂多糖（LPS）诱导的炎症反应，促进 hDPSCs 的增殖和向成牙本质细胞分化，为牙髓损伤的修复提供了潜在的治疗方法。但它对其他牙髓细胞系的抗炎作用尚不明确，需要进一步建立体内模型来验证其效果，并确定最佳的体内应用浓度，同时通过修饰结构或使用合适的支架材料来提高其稳定性。
CsA 在牙龈组织中的作用较为复杂，它刺激 HGFs 中 Snail 的表达和细胞增殖，为设计针对 CsA 诱导的牙龈增生的新型抗纤维化疗法提供了新的方向。然而，关于 CsA 在牙龈组织中的作用机制存在争议，需要更多的体外和体内研究来全面比较涉及该肽的所有生物学机制。
AEDG 和 KED 肽能够延迟干细胞衰老标记物的表达，促进干细胞的大规模体外扩增，为干细胞治疗的临床应用提供了新的辅助手段。但需要进一步在体内验证其效果，并探索其在其他医疗方案中的应用潜力。
本次研究也存在一些局限性。体外研究存在不可避免的偏差，测量方法、实验室测试、所考虑的细胞和使用的模型的异质性，以及研究主题的多样性，都增加了研究的复杂性。尽管纳入标准缩小了研究范围，但缺乏可重复性和同质性的体外研究，以及动物和人体的体内研究数量较少，限制了对短肽的全面理解。未来需要开展更多的体外和体内研究，特别是基于肽作用的特定研究，以验证可重复的动物体内研究，为人类临床应用生成可靠的方案。
结论
短肽在牙科领域的研究前景广阔，其独特的生物学特性，如抗菌、抗肿瘤、免疫调节、促进组织再生和干细胞分化等，为口腔疾病的治疗带来了新的希望。不同短肽在口腔细胞和组织中发挥着多样化的功能，且多数肽的功效与剂量相关。深入研究短肽的化学性质，并在实验室中加以优化，将为其在医学和制药领域的应用开辟新的道路。未来，需要更多的研究来填补当前的知识空白，推动短肽在口腔疾病治疗中的临床应用。
