综述：基于基线静息态功能连接性预测重度抑郁症（MDD）干预治疗结果的荟萃分析

这篇综述聚焦于重度抑郁症（MDD），通过荟萃分析探究基线静息态功能连接（rsFC）对 MDD 干预治疗结果的预测作用。研究发现，rsFC 对治疗结果有一定预测作用，但效果较小，且不同网络间的 rsFC 预测方向不同，为精准治疗提供参考。

　　### 研究背景
重度抑郁症（MDD）是一种常见的精神疾病，影响着全球数百万患者。目前 MDD 的一线干预手段是抗抑郁药，许多常用抗抑郁药如选择性 5 - 羟色胺再摄取抑制剂（SSRIs）和选择性 5 - 羟色胺与去甲肾上腺素再摄取抑制剂（SNRIs），都是基于单胺假说，即抑郁状态与突触间隙中单胺（如血清素、去甲肾上腺素、多巴胺）浓度降低有关。然而，抗抑郁药的疗效有限，约 10% - 30% 的抑郁患者对抗抑郁药无反应。同时，认知行为疗法、非侵入性脑刺激等非药物治疗的有效性也存在差异。

由于抑郁症具有复杂性和异质性，识别可能从治疗中获益的患者并根据个体需求选择治疗方案，对精准精神病学至关重要。静息态功能连接（rsFC）作为一种潜在的生物标志物受到广泛研究，它独立于任务，在不同扫描位点具有较高的可重复性，且有坚实的神经生物学基础，反映了结构连接。此前研究发现 MDD 患者的 rsFC 存在改变，表明 MDD 可能是一种大规模网络功能障碍导致的疾病。目前，rsFC 已被用于区分患者和对照组，以及预测 MDD 的缓解情况，但疾病状态分类和预测的准确率通常在 60% - 70% 之间。

本研究旨在通过荟萃分析，综合以往研究证据，探究基线时脑网络间和网络内的 rsFC 模式与 MDD 干预后症状改善之间的关系，明确哪些 rsFC 连接对治疗结果的预测最为重要，并总结不同 rsFC 模式对治疗结果的预测强度。

研究方法

1. 搜索与纳入策略：按照系统评价和荟萃分析的首选报告项目（PRISMA）指南，两名 reviewers（Y.Z. 和 P.L.）于 2024 年 12 月在六个关键心理学数据库（PubMed、EMBASE、CINAHL、Web of Science Core Collection、Cochrane 和 ProQuest A&I）中进行独立搜索。搜索时间范围为 2012 年 1 月 1 日至 2024 年 12 月 10 日，目标研究需满足以下标准：招募成年 MDD 患者；通过功能磁共振成像获取患者全脑静息态基线 rsFC；测试 MDD 的目标干预措施（抗抑郁药、认知行为疗法、经颅磁刺激、经颅直流电刺激、电休克疗法）；使用简单相关测量（如 Pearson r 或其等效物）测试基线 rsFC 与治疗结果之间的定量关系。
2. 筛选与数据提取：去除重复文献后，两名 reviewers 独立筛选标题和摘要，对符合条件的文献进行全文筛选。如有分歧，通过讨论解决，必要时咨询第三位仲裁者（C.L.）。之后，两名 reviewers 独立评估全文并提取信息，由第三位 reviewer（N.D.）核实纳入决策的准确性和数据提取的正确性。排除不符合纳入标准、无法获取全文或非英文撰写的文献，以及研究老年抑郁症、精神病性抑郁症、采用连接组或机器学习分类方法、报告多元回归效应量或 β 系数（无法转换为 Pearson r）的文献。
3. 数据合成：在进行定量分析和合成之前，提取每种网络或节点的预测系数（若显著，p<0.05）。将非 Pearson 测量的效应量转换为 Pearson r，如将 Spearman 的ρ转换为 Pearson r 的公式为r≈ρ=2×Sin(ρ×6π)，将简单相关中报告的R2转换为r=R2。基于人类脑图谱将提取的节点分配到八个功能网络之一，对于涉及多个网络的区域，参考先前文献进行分配，并进行敏感性分析。对同一研究中属于同一类型 rsFC 连接的多个相关系数进行平均，然后根据研究样本量对不同研究的系数进行加权，生成每种 rsFC 连接的合并 Pearson r。使用 R 软件中的 “meta” 包生成固定效应模型和随机效应模型的合并相关系数，并计算I2统计量衡量研究间的异质性。
4. 发表偏倚检验：使用漏斗图和 Egger 回归截距检验检查发表偏倚，纳入所有生成合并 Pearson 相关系数的研究，对报告两种类型 rsFC 相关系数的研究数据进行平均后，再进行漏斗图绘制和 Egger 回归检验。

研究结果

1. 文献检索结果：六个电子数据库共检索到 4848 条记录，去除 1323 条重复记录后，通过摘要筛选排除 2866 篇文章，剩余 659 篇进行全文筛选，最终纳入 16 篇文章。
2. 研究特征：16 项研究提供了 Pearson 相关系数或其等效物，其中 7 项研究使用经颅磁刺激（TMS）治疗 MDD，8 项使用抗抑郁药，1 项使用电休克疗法（ECT），没有研究使用认知行为疗法（CBT）。大多数纳入研究样本量较小，除两项研究外，患者数量均少于 70 人。10 项研究采用单一疗法，5 项采用联合疗法。TMS 研究通常以 10Hz 的频率、每次超过 1500 脉冲的刺激强度进行治疗，治疗次数在 10 - 25 次之间。ECT 研究使用超短右侧单侧 ECT，刺激剂量为癫痫阈值的 6 倍或最大输出量（取较低者）。抗抑郁药研究均使用常见抗抑郁药作为单一疗法，治疗时间至少 4 周，最长 12 周，不同药物的初始剂量和最大剂量各不相同。
3. 频繁报告的节点和网络连接：9 项研究的数据用于计算默认模式网络（DMN）内和 DMN 与前额顶叶网络（FPN）之间两种类型 rsFC 连接的合并相关系数。FPN 中最常报告的节点是背外侧前额叶皮层（DLPFC），DMN 中最常报告的节点是前扣带回皮层（通常是膝下前扣带回皮层）。
4. 预测方向和强度：DMN 与 FPN 之间的 rsFC 对治疗结果的预测呈负相关，即基线时两者之间 rsFC 较弱的患者，在 MDD 干预后症状改善可能更明显；而 DMN 内的 rsFC 对治疗结果的预测呈正相关，基线时 DMN 内 rsFC 较高的患者，干预后症状改善的可能性更大。

对于 DMN 与 FPN 之间的 rsFC，固定效应模型下合并相关系数为 -0.060（95% CI： -0.147 - 0.026，p=0.171），随机效应模型下为 -0.003（95% CI： -0.303 - 0.298，p=0.987），研究间异质性较大（I2=92.4%）。对于 DMN 内的 rsFC，固定效应模型下合并预测强度为 0.207（95% CI：0.091 - 0.324，p<0.001），随机效应模型下为 0.039（95% CI： -0.306 - 0.383，p=0.826），研究间异质性也较大（I2=90.1%）。

进一步分析发现，DMN 与 FPN 之间的 rsFC 对非侵入性脑刺激（如 TMS、ECT）治疗结果的预测作用更强，固定效应模型下合并相关系数为 -0.215（95% CI： -0.317 - -0.114，p<0.001）；DMN 内的 rsFC 对抗抑郁药治疗结果的预测作用更强，固定效应模型下合并相关系数为 0.315（95% CI：0.169 - 0.461，p<0.001）。但总体而言，两种类型的 rsFC 对治疗结果的预测作用仍然较小。
5. 未纳入合并分析的连接：7 项研究的数据未用于合并分析，因为许多类型的 rsFC 连接包含的研究少于 3 项，无法生成合并相关系数。这些研究涉及的 rsFC 连接包括 FPN 与腹侧注意网络（VAN）之间、DMN 与 VAN 之间、FPN 内等，不同研究发现这些连接对治疗结果具有不同程度的预测作用。
6. 发表偏倚：通过漏斗图和 Egger 回归截距检验，未发现明显的发表偏倚（z=?0.600，p=0.549）。

讨论

1. 基线 rsFC 的预测效果较小：本研究发现基线 rsFC 对治疗结果的预测作用较小。虽然原始文章中所有提取的系数均为治疗结果的显著预测因子，但 DMN 与 FPN 之间 rsFC 的合并相关系数在预测一般治疗结果时不显著，其 95% 置信区间包含 0。DMN 内 rsFC 的合并相关系数在进行一般治疗预测和抗抑郁药特异性预测时显著，DMN 与 FPN 之间 rsFC 在预测非侵入性脑刺激治疗结果时显著。

治疗方案的差异可能影响最终的合并结果，尽管 TMS 研究主要使用兴奋性刺激并靶向 DLPFC，抗抑郁药研究主要使用 SSRIs 或 SNRIs，但治疗持续时间和强度 / 剂量的异质性可能仍然对结果产生影响。由于最终纳入的研究数量较少，无法基于不同治疗方案进行亚组分析。

DMN 与 FPN 之间 rsFC 对非侵入性脑刺激治疗结果的预测作用更强且显著，此前也有研究报道两者之间的 rsFC 与 TMS 干预后的治疗结果相关。同时，DMN 被发现对抗抑郁药治疗和 TMS 治疗的结果具有预测作用。然而，考虑到 DMN - FPN 连接在 MDD 中的重要性，其对治疗结果的预测性较小出乎意料，可能与样本特征有关，如抗抑郁药研究中的患者多为初治患者，而非侵入性脑刺激研究中的患者多为治疗抵抗性患者，且研究未根据难治性状态进行亚组分析。

DMN 内 rsFC 的预测作用较小也出乎意料，可能是因为 DMN 的不同子区域对治疗的反应不同。DMN 由多个不同的子系统组成，在治疗抵抗性抑郁症中，后 DMN 的过度连接在抗抑郁药治疗后恢复正常，而前 DMN 的异常持续存在。不同子区域内的 rsFC 与治疗结果的相关性不同，因此合并来自前、后 DMN 节点的相关系数时，可能会观察到相对较弱的预测效果。尽管如此，能获得总体小到中等的预测效果仍有一定意义，未来需进一步研究 DMN 不同子区域对治疗结果的预测差异。
2. DMN 和 FPN 在 MDD 中的不同作用：不同类型的 rsFC 在预测治疗结果时呈现出相反的方向，DMN 与 FPN 之间的 rsFC 对 MDD 干预结果的预测为负，而 DMN 内的 rsFC 预测为正。这与先前研究结果一致，即基线时 DMN 内的高连接性与治疗改善相关，而 DMN 与 FPN 之间的基线 rsFC 强度与治疗结果呈负相关。这可能意味着基线时 FPN 对 DMN 的控制较差以及 DMN 过度活跃的患者，更有可能从 MDD 治疗中获益。
3. 小效应量不代表预测能力有限：本研究中 rsFC 对治疗结果的预测效应量较小，但这并不一定意味着 rsFC 在预测治疗结果方面能力有限。一方面，常用的以问卷量化的抑郁严重程度可能不是衡量治疗成功的最准确指标，MDD 患者可分为不同的症状集群亚组，每种亚组具有独特的 rsFC 特征，不同类型的干预措施对改善特定抑郁症状的效果不同，将 rsFC 与特定症状相关联可能会产生不同甚至更高的预测性，但目前相关证据有限。另一方面，虽然本研究中 DMN 内和 DMN 与 FPN 之间 rsFC 的预测性较小，但不代表其他类型的 rsFC 连接预测性也有限，如 FPN 与 VAN 之间的基线 rsFC 在预测治疗结果时可能具有较大作用，未来需进一步研究。此外，由于基线 rsFC 在进行治疗特异性预测时效果通常优于一般治疗预测，未来研究应继续探究其对治疗结果的预测作用，也可考虑将深度学习方法与可解释人工智能技术相结合，以识别最能预测治疗结果的 FC 模式。
4. 研究的局限性：本荟萃分析存在一些局限性。首先，纳入研究的样本量较小且差异较大，多数研究样本量小于 70 人，最小样本量仅 18 人，这导致合并相关系数的置信区间较宽，削弱了总体预测效果，未来研究应增加样本量。其次，纳入研究在样本特征、研究设计和成像处理流程方面存在异质性，限制了研究结果的普遍性，未来研究应报告相关指标，并标准化和优化成像处理流程。第三，本研究的纳入 / 排除标准较为严格，导致最终纳入的研究数量相对较少。第四，虽然本研究旨在纳入 tDCS 和 CBT 相关研究，但均未找到符合标准的研究，研究结果主要由 rsFC 对非侵入性脑刺激（主要是 TMS）和抗抑郁药治疗效果的预测驱动，未来需更多 tDCS 和 CBT 研究来全面测试基线 rsFC 对治疗结果的预测性。最后，多数研究仅关注一两个节点对治疗结果的预测作用，本研究采用基于网络的方法，但网络中其余节点的预测性仍未知。

研究结论

总体而言，rsFC 对 MDD 干预治疗结果具有一定的预测作用，但效果较小。参与预测的网络包括 FPN 和 DMN，最常报告的预测节点包括 FPN 中的 DLPFC 和 DMN 中的（膝下）前扣带回。一般来说，基线时 DMN 内 rsFC 较高或 DMN 与 FPN 之间 rsFC 较低的 MDD 患者，在干预后症状改善更明显。DMN 内 rsFC 对 MDD 干预的一般治疗反应具有较小但显著的预测作用，对抗抑郁药治疗结果的预测作用稍强，但总体效果仍然较小。相比之下，DMN 与 FPN 之间 rsFC 对 MDD 一般治疗反应的预测作用不显著，但对非侵入性脑刺激治疗结果具有较小但显著的预测作用。本研究的综合证据表明，基线时 DMN 内和 DMN 与 FPN 之间的 rsFC 对抗抑郁药和非侵入性脑刺激治疗结果具有较小且不同的预测性。未来研究应关注基线 rsFC 对特定治疗的预测作用，以及其对其他类型 MDD 干预的预测价值。