甲氨蝶呤 - 他克莫司联合疗法：助力类风湿关节炎患者停用 TNF 抑制剂后长期缓解的新希望

为探究类风湿关节炎（RA）患者停用肿瘤坏死因子（TNF）抑制剂后维持缓解的有效疗法，研究人员开展甲氨蝶呤 - 他克莫司联合疗法对比甲氨蝶呤单药疗法的回顾性队列研究。结果显示联合疗法显著降低复发风险且安全性良好，为患者提供了新的治疗选择。

　　在类风湿关节炎（rheumatoid arthritis，RA）的治疗领域，免疫调节疗法一直占据着重要地位，其中合成和生物类改善病情抗风湿药（disease-modifying antirheumatic drugs，DMARDs）发挥着关键作用，帮助患者控制炎症。近年来，生物 DMARDs（bDMARDs）和 Janus 激酶（JAK）抑制剂的发展让更多 RA 患者实现了病情缓解。然而，长期使用 bDMARDs 虽有效且安全，但考虑到成本效益，部分患者在病情稳定后希望能换用口服药物进行缓解期维持治疗。同时，尽管 TNF 抑制剂因生物类似药的出现成本有所降低，但仍有患者因各种原因想要停用。在此背景下，探索更有效的传统合成 DMARD（conventional synthetic DMARD，csDMARD）联合疗法作为 bDMARDs 停用后的维持治疗方案变得尤为重要。他克莫司作为一种钙调神经磷酸酶抑制剂，自 2005 年在日本获批用于治疗类风湿关节炎后，在亚太地区广泛应用。此前已有研究显示，他克莫司与甲氨蝶呤联合治疗在活动性 RA 中比甲氨蝶呤单药治疗更具优势。基于这些情况，日本名古屋市立大学医院和 Takeuchi Orthopedics and Internal Medicine Clinic 的研究人员 Taio Naniwa 和 Mikiko Kajiura 开展了一项回顾性队列研究，相关成果发表在《BMC Rheumatology》上。

研究人员回顾性分析了 2022 年 10 月前停用 TNF 抑制剂并接受甲氨蝶呤单药治疗或甲氨蝶呤 - 他克莫司联合治疗长达 10 年的 RA 患者。研究的主要技术方法包括：采用混合效应 Cox 模型、时间依赖 Cox 模型和逆概率加权的 Kaplan-Meier 估计等统计方法，对患者数据进行分析；通过收集名古屋市立大学医院和 Takeuchi Orthopedics and Internal Medicine Clinic 的患者队列数据，评估治疗失败、强化治疗、首次疾病发作和不可逆功能恶化等临床结局；同时，对血清肌酐变化进行评估以判断安全性。

研究结果如下：

1. 患者特征：研究共分析了 116 例患者的 147 个治疗线，其中甲氨蝶呤单药治疗 96 个，联合治疗 51 个。大多数患者因疾病负担减轻、成本高和注射药物不便而停用 TNF 抑制剂。接受联合治疗的患者症状持续时间更长、疾病活动度更高、泼尼松使用量更大，且首次使用英夫利昔单抗的比例更高；单药治疗组则更多使用阿达木单抗。
2. 联合疗法的疗效：联合治疗显著降低了治疗失败（风险比 [hazard ratio，HR]，0.42；95% 置信区间 [confidence interval，CI]，0.24 - 0.72）、指数药物强化治疗（HR，0.38；95% CI，0.22 - 0.67）、生物制剂或 JAK 抑制剂强化治疗（HR，0.39；95% CI，0.22 - 0.71）和首次发作（HR，0.55；95% CI，0.36 - 0.84）的风险，在不同模型中结果一致。在先前停用 TNF 抑制剂后接受甲氨蝶呤单药治疗出现发作的患者中，联合治疗的益处更为显著，风险比低至 0.04 - 0.12。
3. 亚组分析：将联合治疗组按首次或后续停用 TNF 抑制剂后开始联合治疗进行分层分析，发现后续联合治疗组在维持期早期的治疗失败、强化治疗和疾病发作事件率数值上更好；首次联合治疗组在后期降低治疗失败和强化治疗风险方面有一定优势，但差异均未达到统计学意义。在接受两种治疗方案的患者内部分析中，联合治疗与单药治疗相比，显著降低了所有评估结局事件的风险。
4. 药物剂量和肾功能：甲氨蝶呤剂量在两组中均随时间下降，联合治疗组下降更显著。在肾功能方面，他克莫司使用者血清肌酐每年增加 0.0032mg/dL，与非使用者相比，虽有升高趋势，但临床影响极小。

研究结论和讨论部分指出，甲氨蝶呤 - 他克莫司联合疗法在 RA 患者停用 TNF 抑制剂后，显著降低了复发风险，同时未影响安全性。该联合疗法还具有甲氨蝶呤节省效应，有助于减轻长期使用甲氨蝶呤的风险。然而，研究也存在一些局限性，如作为观察性研究，存在选择偏倚和残余混杂因素；样本量较小、参与中心有限且患者主要为日本人群，限制了研究结果的普遍性；安全性评估也存在一定局限，难以检测较少见的不良事件，长期肾毒性风险可能被低估。尽管如此，这项研究为 RA 患者停用 TNF 抑制剂后的治疗提供了重要参考，表明联合疗法是一种可持续的治疗选择。未来，还需进一步研究生物标志物、影像学评估以及综合成本效益和安全性分析，以优化治疗策略，更好地服务于不同的 RA 患者群体。