SIRT1激活剂SRT2104通过模拟运动效应促进杜氏肌营养不良症的功能恢复

本期推荐：意大利米兰大学团队发现SIRT1特异性激活剂SRT2104可重塑肌营养不良蛋白乙酰化谱，通过改善线粒体功能、抑制纤维化和促进再生，显著改善杜氏肌营养不良症（DMD）模型运动能力。该研究首次揭示SRT2104具有运动模拟效应，为DMD治疗提供新型候选药物，相关成果发表于《Cell Death and Disease》。

　　在遗传性肌肉疾病领域，杜氏肌营养不良症（Duchenne Muscular Dystrophy, DMD）始终是悬而未解的医学难题。这种X连锁隐性遗传病由dystrophin基因突变导致，每5000名男婴中就有1例发病。患者肌肉细胞膜稳定性丧失，伴随进行性肌纤维坏死、慢性炎症和纤维化，最终因呼吸衰竭或心力衰竭早夭。尽管糖皮质激素仍是临床标准疗法，但其严重副作用迫使科学家不断探寻更安全的替代方案。

近年研究发现，线粒体功能障碍是DMD早期关键病理特征。沉默信息调节蛋白1（Sirtuin 1, SIRT1）作为NAD⁺依赖性去乙酰化酶，能调控能量代谢和线粒体稳态，但其在DMD中的作用机制尚未阐明。虽然天然SIRT1激活剂白藜芦醇（resveratrol）在mdx小鼠模型中显示疗效，但其低选择性和快速代谢特性限制了临床应用。意大利米兰大学团队将目光投向高选择性合成激活剂SRT2104——这种已完成I期临床试验的化合物具有更优药代动力学特性，但此前从未在肌肉疾病中进行系统评估。

研究团队采用多物种模型策略：首先在果蝇DysE17突变体中，发现10μM SRT2104处理20天可显著改善飞行肌超微结构，使爬行能力半衰期从14.1天延长至22.2天；随后在mdx/PhAM杂交小鼠中，12周100mg/kg/day饮食干预使跑步机力竭时间延长42%，全身体张力（WBT）提高35%，膈肌坏死区域减少62%。分子机制研究揭示，SRT2104通过构象选择机制激活SIRT1：分子动力学模拟显示药物结合促使SIRT1从开放构象（oS1）向闭合活性构象（cS1）转变。乙酰化蛋白质组分析鉴定出141个乙酰化位点，其中肌球蛋白重链（Myh4/Myh1）和糖酵解酶（PKM、CKM）关键位点的去乙酰化模式与运动训练诱导的修饰谱高度相似。

技术方法上，研究整合了：1）多物种模型（果蝇DysE17突变体、mdx/PhAM小鼠及DMD患者来源肌母细胞）；2）高分辨率线粒体呼吸测定（Oroboros氧电极系统）；3）分子动力学模拟（GROMACS软件）；4）定量乙酰化蛋白质组（LTQ-Orbitrap质谱）；5）自动化肌纤维形态分析（Leica SP8共聚焦系统）。

关键发现包括：

1. 功能恢复：SRT2104处理使mdx小鼠跑步距离增加58%，并显著提升人源DMD肌管分化效率（MYOD下调2.1倍，MYOG上调3.4倍）。
2. 病理改善：膈肌CD45⁺炎症浸润减少47%，胶原沉积下降39%，胚胎型肌球蛋白（eMyHC）阳性再生纤维增加2.8倍。
3. 代谢重编程：脂肪酸氧化（FAO）通路蛋白上调，复合体II（CII）介导的最大呼吸容量提升33%，ATP产量增加41%。
4. 分子机制：SRT2104诱导肌酸激酶（CKM）K196去乙酰化，可能增强其磷酸转移活性；同时降低丙酮酸激酶（PKM）乙酰化水平，促进糖酵解-线粒体偶联。

这项研究首次证实SRT2104通过双重机制发挥治疗作用：一方面模拟运动诱导的蛋白质乙酰化重编程，另一方面绕过复合体I（CI）缺陷直接增强线粒体呼吸效率。特别值得注意的是，SRT2104在DMD患者来源肌细胞中同样显示出改善线粒体膜电位（TMRM荧光增强68%）和促进分化的效果，这为其临床转化提供了重要依据。相比基因疗法仅能纠正特定突变，这种小分子药物有望适用于所有DMD亚型，并与现有疗法形成互补。论文通讯作者Clara De Palma指出，该化合物已完成多项II期临床试验（糖尿病、银屑病等），其安全性数据将加速其在DMD适应症中的开发进程。