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为探究线粒体蛋白合成的分子机制，研究人员开展了 RNA G - 四链体（RG4s）对线粒体功能影响的研究。结果表明，RG4s 通过调节核编码线粒体蛋白的细胞质 mRNA 翻译来调控线粒体功能，影响能量代谢和癌细胞增殖，为癌症治疗提供新方向。
在细胞的微观世界里，线粒体就像一座 “能量工厂”，为细胞的各种活动提供能量。对于癌细胞而言，这座 “工厂” 的运作至关重要，它不仅为癌细胞的疯狂生长和扩散提供能量，还参与大分子物质的合成。线粒体功能的核心在于线粒体蛋白的合成，这一过程主要依赖于细胞核编码的线粒体 mRNA 在细胞质中的翻译，翻译后的蛋白质再被转运到线粒体中发挥作用。然而，尽管越来越多的证据表明线粒体蛋白合成与癌症的发生发展密切相关，是潜在的癌症治疗新靶点，但背后的分子机制却一直迷雾重重。
在这样的背景下，法国图卢兹癌症研究中心（Centre de Recherches en Cancérologie de Toulouse，CRCT）等机构的研究人员决心揭开这层神秘的面纱，开展了一系列深入研究。他们将目光聚焦于 RNA G - 四链体（RG4s），一种由富含鸟嘌呤（G）的序列形成的非经典 RNA 结构。研究发现，RG4s 能够通过调节核编码线粒体蛋白的细胞质 mRNA 翻译，进而调控线粒体功能。这一发现意义重大，为深入理解线粒体代谢与癌症发展之间的关系提供了新的视角，也为开发针对癌症的新型治疗策略奠定了基础，相关研究成果发表在《Nature Communications》上。
研究人员为开展此项研究，运用了多种关键技术方法。通过免疫沉淀（Immunoprecipitation）技术，分析 RNA 与蛋白质的相互作用，确定与 RG4s 结合的蛋白；利用 RNA 测序（RNA-seq），在转录组水平探究基因表达变化；借助 Seahorse 检测技术，测量细胞的氧气消耗率（OCR）和细胞外酸化率（ECAR），评估线粒体呼吸功能和糖酵解水平 。
研究结果具体如下：
- RG4s 影响线粒体基因表达和功能：研究人员通过功能富集分析发现，含 RG4s 的 mRNA 中，多个线粒体相关的术语显著富集。用 RG4 配体处理细胞后，线粒体呼吸链复合物等相关蛋白的表达发生变化。通过生物信息学预测和实验验证，发现部分细胞质中的 RG4s 定位于线粒体，其稳定性的改变会影响线粒体功能和癌细胞增殖。例如，使用 PhenDC3 处理癌细胞，会降低细胞的氧气消耗率和线粒体膜电位，抑制癌细胞增殖。
- RG4s 是线粒体外膜（OMM）定位翻译的分子决定因素：研究表明，含 RG4s 的 mRNA 在 OMM 处的富集程度高于内质网膜（ERM）。通过 RNA 免疫沉淀（RIP）和报告基因实验证实，RG4s 的稳定或突变会影响 OMM 相关 mRNA 的翻译。以 AKAP1 mRNA 为例，PhenDC3 处理会减少其与线粒体的结合，降低在 OMM 处的新合成蛋白水平，影响线粒体呼吸功能。
- hnRNP U 结合含 RG4s 的核编码线粒体 mRNA：研究人员通过多组学数据分析，筛选出 hnRNP U 等可能与含 RG4s 的核编码线粒体 mRNA 结合的蛋白。进一步研究发现，hnRNP U 不仅能与这些 mRNA 结合，还偏好与折叠的 RG4s 结合，其结合会影响 RG4s 的结构平衡。例如，hnRNP U 沉默后，RG4s 的聚集增加。
- hnRNP U 定位于 OMM 并与翻译机器和核编码线粒体蛋白相互作用：实验表明，hnRNP U 存在于细胞质、微粒体和线粒体等多个细胞组分中，且与 OMM 相互作用。通过蛋白质组学分析，鉴定出 hnRNP U 的多个相互作用蛋白，包括核糖体蛋白和其他 RG4 结合蛋白，这表明 hnRNP U 在 OMM 处参与了翻译调控。
- hnRNP U 调节含 RG4s 的 mRNA 靶标的 OMM 定位蛋白合成：研究发现 hnRNP U 与翻译中的多聚核糖体共沉降，参与调节含 RG4s 的核编码线粒体 mRNA 的翻译。hnRNP U 沉默会降低这些 mRNA 与翻译多聚核糖体的结合，影响线粒体呼吸链复合物蛋白的表达和细胞增殖。此外，mTOR 信号通路可调节 hnRNP U 与 RG4s 的结合及 mRNA 的翻译，形成 mTOR-hnRNP U - 线粒体翻译轴，调控细胞能量代谢。
- hnRNP U 通过调节 OXPHOS 复合物蛋白的合成影响氧化代谢：hnRNP U 沉默会降低氧化磷酸化（OXPHOS）复合物中核编码和线粒体编码蛋白的表达，抑制线粒体呼吸和糖酵解，进而影响细胞增殖。同时，研究发现 DDX3X 与 hnRNP U 功能相似，二者共同作用会进一步抑制线粒体呼吸和糖酵解。
- hnRNP U、DDX3X 和 GRSF1 协同调节含 RG4s 的核编码线粒体 mRNA 的翻译：hnRNP U 和 DDX3X 相互作用，且都能结合折叠的 RG4s。研究表明，DDX3X 可能先结合 RG4s，再招募 hnRNP U，GRSF1 则与展开的 RG4s 结合，共同维持 RG4s 的结构动态平衡，影响线粒体 mRNA 的翻译和线粒体功能。
综上所述，该研究揭示了 RG4s 在调节线粒体功能中的重要作用，以及 hnRNP U 等蛋白在这一过程中的协同作用机制。这不仅加深了人们对线粒体蛋白合成调控机制的理解，还为癌症治疗提供了新的潜在靶点和理论依据。未来，有望基于这些发现开发出更有效的癌症治疗策略，通过调节 RG4s 和相关蛋白的功能，精准打击癌细胞的能量代谢，为攻克癌症带来新的希望。
