综述：小胶质细胞异质性、建模及在发育与神经退行性疾病中的细胞状态注释

本文系统探讨了小胶质细胞（microglia）在发育、稳态维持及神经退行性疾病中的功能多样性，重点解析了单细胞RNA测序（scRNA-seq）技术揭示的转录组异质性。作者整合了小鼠与人类模型中的区域、性别及疾病相关差异，提出了细胞状态注释工具，为靶向调控小胶质细胞功能提供了新视角。推荐关注神经免疫交叉研究的读者深入阅读。

　　

小胶质细胞的多元宇宙：从发育到疾病

小胶质细胞作为中枢神经系统（CNS）的常驻免疫细胞，其功能远非简单的“大脑清洁工”。近年研究揭示，它们通过动态调控细胞状态参与神经发育、突触修剪（synaptic pruning）和病原体清除，甚至与β-淀粉样蛋白（Aβ）沉积等神经退行性病变密切相关。单细胞转录组学（scRNA-seq）技术的突破，首次将这类细胞的异质性以基因表达谱的形式具象化，展现出惊人的多样性。

发育与稳态中的状态切换

在胚胎期，小胶质细胞源自卵黄囊祖细胞，分化为具有区域特异性的亚群。例如，皮层与小脑的微环境会驱动差异表达基因（DEGs）如P2RY12⁺和TMEM119⁺标记的出现。成年后，稳态型微胶质细胞（homeostatic microglia）高表达CX3CR1和TREM2，维持突触可塑性。有趣的是，雌性小鼠的某些亚群表现出更强的免疫监视活性，暗示性别二态性（sexual dimorphism）的存在。

神经退行性病变中的角色重构

在阿尔茨海默病（AD）模型中，小胶质细胞转变为疾病相关状态（DAM），表现为APOE和CD11c的上调，并形成“脂滴积累”表型。帕金森病（PD）中，α-突触核蛋白（α-synuclein）聚集触发IL-1β释放，加速多巴胺能神经元死亡。值得注意的是，ApoE4基因型会抑制DAM的吞噬功能，揭示遗传风险因素与细胞功能的直接关联。

技术革新与模型挑战

类器官（organoid）和异种移植（xenograft）模型正逐步克服传统体外培养的局限性，而空间转录组（spatial transcriptomics）能精确定位细胞状态与脑区功能的关联。作者开发的注释工具MicroPheno通过机器学习整合了200+标记基因，可快速区分稳态型、激活型和衰老型状态，为精准干预提供靶点。

未来方向：从图谱到疗法

尽管研究已初步绘制小胶质细胞的状态图谱，但其在血脑屏障（BBB）穿透和细胞间通讯（如与星形胶质细胞的CX3CL1-CX3CR1轴）中的具体机制仍需探索。靶向特定亚群（如促炎的S100A8⁺亚群）或将成为神经退行性疾病治疗的新突破口。