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这篇综述聚焦金黄色葡萄球菌（Staphylococcus aureus）菌血症。文中指出，该菌血症致死率达 15% - 30%，全球每年约 30 万人因此死亡。其治疗需结合经验性抗生素（如万古霉素、达托霉素），并依据药敏结果调整，同时要重视感染源控制和转移性感染灶的排查。
一、引言
金黄色葡萄球菌（Staphylococcus aureus）作为革兰氏阳性菌，在全球健康领域引发严峻挑战。2019 年，它成为 135 个国家细菌性死亡的首要原因，美国 2017 年住院患者中，约 52% 的多重耐药感染由耐甲氧西林金黄色葡萄球菌（MRSA）导致。尽管诊疗手段不断进步，但其菌血症患者 90 天死亡率仍达 27.0%（95% CI，21.5% - 33.3%） 。过去，指导金黄色葡萄球菌菌血症抗生素治疗的高质量研究稀缺，不过近年来相关研究增多，2024 年美国食品药品监督管理局（FDA）还批准了新型抗生素头孢比罗（ceftobiprole）用于治疗该疾病。本综述旨在全面探讨金黄色葡萄球菌菌血症临床管理的关键方面，为临床实践提供有力参考。
二、流行病学与危险因素
基于高收入国家数据，金黄色葡萄球菌菌血症发病率为每 10 万人年 9.3 - 65 例。多种因素会增加患病风险，像中心静脉导管、植入式心脏或其他假体装置的使用，注射吸毒，血液透析（尤其是通过中心静脉导管进行血管通路时），近期外科手术等医疗相关因素；还有男性（男女比例约 1.5）、年幼（≤1 岁）或年长（≥70 岁）、社会经济地位较低、糖尿病、使用皮质类固醇、HIV 感染、金黄色葡萄球菌鼻腔定植等宿主因素。例如，在一项 21 年的前瞻性研究中，54.2% 的菌血症患者体内有植入的假体材料，且这一比例从 1995 年的 40% 升至 2015 年的 54.7% ；2005 - 2016 年美国监测数据显示，注射吸毒者发生侵袭性 MRSA 感染的可能性显著高于非注射吸毒者（2011 年每 10 万人年分别为 472.2 例和 29.0 例，率比为 16.3 [95% CI，15.7 - 16.8]） 。
三、病理生理
约 30% 的人在鼻腔、皮肤、喉咙和胃肠道中携带金黄色葡萄球菌，它通常作为共生菌存在。然而，一旦突破皮肤或黏膜屏障进入血液等无菌部位，就会转变为强致病病原体。进入血液后，它能借助微生物表面成分识别黏附基质分子（MSCRAMMs），附着在宿主组织（如天然心脏瓣膜）或植入装置（如血管内导管、心脏装置、人工关节）表面。这些表面蛋白可使金黄色葡萄球菌与多种人体蛋白结合，包括纤连蛋白、纤维蛋白原、胶原蛋白、血管性血友病因子和血小板。附着后，细菌聚集体会产生由多糖、蛋白质和细胞外 DNA 构成的生物膜基质，保护自身免受人体免疫系统识别，还会进入低代谢状态，降低对作用于繁殖期细菌的抗生素敏感性。此外，金黄色葡萄球菌菌血症还可能形成脓肿，凝血因子、凝固酶和血管性血友病因子结合蛋白会促进纤维蛋白凝块和假包膜形成，保护细菌聚集体不被吞噬清除。若脓肿破裂，细菌释放可能引发新脓肿。
四、临床表现
金黄色葡萄球菌菌血症临床表现多样，部分患者仅表现为发热，进而促使进行诊断性血培养；也有患者会出现皮肤软组织感染或转移性感染灶相关症状，如椎体骨髓炎导致的背痛。约 73% 的患者会发热，42% 会寒战，18% 会出现精神状态改变。常见感染灶包括骨关节部位（14.4%）、血管内结构（如感染性心内膜炎、脓毒性血栓性静脉炎，17.8%）和肺部感染（5.9%） 。约 18% 的菌血症患者和 33% 的心内膜炎患者会出现黏膜皮肤表现。金黄色葡萄球菌较少引发尿路感染，若在无导尿或近期器械操作情况下出现菌尿，应警惕潜在菌血症，尤其是住院患者或有全身症状者。约 20% 的患者难以确定菌血症感染源。
五、病史采集与体格检查
临床医生询问患者时，应重点关注是否存在植入式心脏装置（如起搏器、植入式心律转复除颤器、心脏再同步治疗装置）、假体装置（如关节植入物）、中心静脉导管，近期医疗操作和受伤情况，注射吸毒史，血液透析使用情况，糖尿病史以及既往金黄色葡萄球菌感染史。由于该菌可感染多部位，检查时要评估关节有无压痛、红斑和积液，脊柱有无压痛。例如，在一组 97 例患者中，39 例人工关节感染患者里有 38 例（97.4%）表现为关节疼痛；在一项涉及 14 项研究（n = 1008）的椎体骨髓炎系统评价中，86% 的患者有背痛症状。心内膜炎可能表现为心脏杂音、心力衰竭体征（如容量超负荷）、栓塞和血管炎表现（如 Roth 斑、结膜瘀点、指甲下出血、Janeway 损害、Osler 结节）。神经系统检查可能发现因脓毒性栓子导致的局灶性神经功能缺损（如无力）。
六、诊断
血培养中发现金黄色葡萄球菌是诊断菌血症的关键依据。传统方法是通过革兰氏染色显示革兰氏阳性球菌簇，再经生化检测确定菌种，随后进行抗生素敏感性测试。目前，快速分子诊断技术逐渐普及，能在数小时内完成菌种鉴定，并直接检测耐药基因，如mecA基因（赋予金黄色葡萄球菌对甲氧西林的耐药性） 。研究表明，使用快速分子诊断测试可显著缩短报告甲氧西林敏感性的时间，加快针对性治疗。在一项涉及 88 项研究（11 项专门针对金黄色葡萄球菌）、25682 例血流感染患者的网络荟萃分析中，快速诊断测试联合抗菌药物管理计划，可改善患者死亡率（优势比 [OR]，0.72 [95% CI，0.59 - 0.87]），并缩短达到最佳抗生素治疗的时间（29 小时）。
七、持续性菌血症
即便接受恰当抗生素治疗，约三分之一的患者仍会出现持续性菌血症。研究显示，抗生素治疗后菌血症持续 2 - 4 天的患者，90 天死亡率几乎是菌血症仅持续 1 天患者的两倍（39% vs 22%） ，且延迟清除菌血症的患者出现新转移性感染灶的可能性更高，菌血症持续 2 - 4 天的患者中有 10% 出现新感染灶，持续 5 - 7 天的患者中这一比例为 22%，而 1 天内清除菌血症的患者仅 6% 出现新感染灶 。因此，对于金黄色葡萄球菌菌血症患者，应每隔 24 - 48 小时进行重复血培养，直至结果呈阴性。
八、单纯性与复杂性金黄色葡萄球菌菌血症
美国感染病学会（IDSA）的 MRSA 指南对单纯性金黄色葡萄球菌菌血症作出明确界定：需排除心内膜炎，无植入假体，初次血培养后 2 - 4 天随访血培养无金黄色葡萄球菌生长，开始有效治疗后 72 小时内退热，且无转移性感染证据。不符合这些标准的则为复杂性菌血症。不同队列研究显示，约 30% 的患者为单纯性菌血症 。社区发病的金黄色葡萄球菌菌血症（入院 48 小时内首次血培养阳性）患者，发生复杂性疾病的风险显著增加，可能与社区中菌血症持续时间长、开始抗生素治疗前细菌易发生转移性播散有关；而住院患者若发生静脉外周或中心导管相关感染，发热时通常能及时采集血培养并快速接受经验性抗生素治疗。
九、确定感染部位
（一）超声心动图
一旦确诊金黄色葡萄球菌菌血症，需确定感染源和潜在转移性感染部位，尤其是感染性心内膜炎。约 12% 的菌血症患者会发展为心内膜炎 ，因此应常规对所有患者进行超声心动图检查。经食管超声心动图（TEE）在 IDSA 指南中被推荐，但并非强制要求。临床实践中，通常先进行经胸超声心动图（TTE）检查。对于 TTE 未发现心内膜炎迹象的患者是否需进行 TEE，目前存在争议。TEE 在检测金黄色葡萄球菌感染性心内膜炎导致的瓣膜异常和瓣周并发症方面比 TTE 更敏感，但它成本更高且存在风险，如约每 5000 例患者中会有 1 例发生食管穿孔。目前已开发多种临床预测规则评估心内膜炎风险，以确定是否需要进行 TEE，其中 VIRSTA 评分准确性较高。它根据患者基础风险因素、其他感染灶存在情况、严重脓毒症或休克、C 反应蛋白水平升高以及初次血培养阳性 48 小时后持续性菌血症等因素进行评分。在一项验证研究中，VIRSTA 评分低于 3 分对感染性心内膜炎的阴性预测值达 99.3%，但约 70% 的患者被评为高风险，需进行 TEE 。基于专家意见，VIRSTA 评分低于 3 分的患者可不进行 TEE；临床检查和 TTE 未发现心内膜炎证据、菌血症快速缓解且因骨髓炎、椎间盘炎或硬膜外脓肿等并发症需长期抗生素治疗的患者，也可能无需进行 TEE。
（二）其他影像学检查
IDSA 建议，对于有背痛症状的金黄色葡萄球菌菌血症患者，脊柱增强磁共振成像（MRI）是首选影像学检查方法。胸部、腹部和骨盆的计算机断层扫描（CT）有助于发现未被识别的感染灶，如脓肿或脓毒性肺栓塞，尤其适用于初始抗生素治疗后临床症状未改善的患者。然而，目前尚无足够数据支持对所有菌血症患者常规进行 MRI 或 CT 检查。正电子发射断层扫描 - CT（PET - CT）可用于评估转移性感染部位，但全球不同地区 PET - CT 的可用性（9% - 78% 的受访者表示所在地区有该设备）和使用率（13% - 94%）差异较大 。
十、治疗
（一）抗生素选择
怀疑金黄色葡萄球菌菌血症的患者（如败血症伴有明显皮肤软组织感染，或血培养初步报告有革兰氏阳性球菌），经验性抗生素选择应依据当地流行病学和患者个体特征。世界卫生组织赞助的全球抗菌药物耐药性和使用监测系统、全球疾病负担抗菌药物耐药性协作组等会整理区域甲氧西林耐药率数据。在 MRSA 发生率极低（＜5%）的地区，可选用 β - 内酰胺类抗生素，如萘夫西林 / 氟氯西林或头孢唑林；而在 MRSA 发生率高于 5% 的地区（如美国），或患者存在 MRSA 感染风险因素（如注射吸毒、近期住院或手术、有假体植入物包括中心静脉导管、长期护理机构居住、依赖血液透析、既往有 MRSA 感染史）时，应选用对 MRSA 有效的抗生素。确定金黄色葡萄球菌抗生素敏感性后，应调整治疗方案。对于甲氧西林敏感金黄色葡萄球菌（MSSA）菌血症，指南推荐使用头孢唑林或抗葡萄球菌青霉素（如萘夫西林、氟氯西林），这些药物体外杀菌速度更快，与万古霉素相比，能改善临床结局（降低死亡率和复发感染率） 。近期观察数据表明，对于 MSSA 菌血症，头孢唑林可能比抗葡萄球菌青霉素死亡率更低、不良反应更少 。目前，正在进行随机临床试验直接比较头孢唑林和抗葡萄球菌青霉素治疗金黄色葡萄球菌菌血症的效果，结果值得期待。FDA 批准用于治疗 MRSA 菌血症的抗生素有万古霉素、达托霉素和头孢比罗。研究显示，达托霉素与当时的标准治疗（低剂量庆大霉素联合抗葡萄球菌青霉素或万古霉素）相比，在治疗 MSSA 和 MRSA 菌血症时非劣效，主要终点（治疗完成 42 天后的治疗成功，即 53/120 [44%] vs 48/115 [42%]） ；头孢比罗与达托霉素相比，在治疗 MSSA 和 MRSA 菌血症时非劣效，主要终点（第 70 天的治疗成功，定义为存活、菌血症清除、症状改善、无新的金黄色葡萄球菌菌血症相关并发症且未接受其他潜在有效抗生素治疗，即 132/189 [70%] vs 136/198 [69%]） 。万古霉素优势在于应用广泛、医生熟悉且成本低，不过其治疗窗窄，需监测药物浓度以指导用药，降低肾毒性风险 。达托霉素每日给药一次，但在低收入和中等收入国家可能供应有限，且有报道称治疗过程中会出现达托霉素耐药现象 。
（二）联合治疗
自 2016 年以来，多项随机临床试验评估了在标准治疗基础上加用第二种抗生素治疗金黄色葡萄球菌菌血症的效果，但均未证明联合治疗能改善临床结局，包括在标准抗生素治疗基础上加用利福平（1 项试验，N = 758） 、磷霉素（3 项试验，N = 397） 、达托霉素联合 β - 内酰胺类治疗 MSSA（1 项试验，N = 115） 以及 β - 内酰胺类联合万古霉素或达托霉素治疗 MRSA（3 项试验，N = 452） 。虽有一项试验显示达托霉素和头孢洛林联合治疗组死亡率更低，但该试验存在方法学缺陷且提前终止 。部分联合治疗虽能降低持续性菌血症发生率，但未改善死亡率或治疗成功率，还可能增加不良反应，如加用低剂量庆大霉素会增加肾损伤风险 。噬菌体衍生的溶菌素等辅助药物在大规模临床研究中也<
