GLP-1受体激动剂显著降低痴呆风险：心血管保护性降糖药物的系统评价与Meta分析

这篇系统评价与Meta分析纳入26项随机临床试验（N=164?531），首次证实GLP-1受体激动剂（GLP-1RAs）可使痴呆风险降低45%（OR=0.55），而SGLT2抑制剂（SGLT2is）无显著效果（P=0.04）。研究为糖尿病合并认知障碍患者的药物选择提供了Ⅰ级证据，揭示了降糖药物神经保护作用的异质性。

　　引言
痴呆是全球致残的主要原因，预计到2030年将影响约7500万人。糖尿病作为痴呆的危险因素，约占所有痴呆病例的5%。糖尿病还通过缺血性卒中增加血管性痴呆风险。尽管指南推荐钠-葡萄糖协同转运蛋白2抑制剂（SGLT2is）和胰高血糖素样肽-1受体激动剂（GLP-1RAs）作为心血管疾病或高危糖尿病患者的一线治疗，但其对痴呆的预防作用尚不明确。

方法
研究团队遵循PRISMA指南，系统检索了PubMed和Embase数据库截至2024年7月的文献。纳入标准包括：评估SGLT2is、GLP-1RAs、二甲双胍或吡格列酮的随机对照试验；报告痴呆或认知评分变化；随访≥6个月。主要结局为痴呆或认知障碍，次要结局包括血管性痴呆和阿尔茨海默病等亚型。采用随机效应模型进行Meta分析。

结果
共纳入26项试验（164?531例患者），平均年龄64.4岁，34.9%为女性。主要发现包括：

1. 总体分析显示心血管保护性降糖治疗与痴呆风险降低无显著关联（OR=0.83）
2. GLP-1RAs组痴呆风险显著降低45%（OR=0.55），而SGLT2is组无显著差异（OR=1.20）
3. 血管性痴呆风险呈非显著降低趋势（OR=0.45），阿尔茨海默病风险无显著变化（OR=1.20）
4. 认知评分变化的3项研究未发现显著差异

讨论
该研究首次通过大规模Meta分析揭示GLP-1RAs独特的神经保护作用，可能与其抗炎、抗氧化和抗凋亡等多重机制有关。值得注意的是：

• GLP-1RA组对照人群痴呆发生率（0.14%）高于SGLT2is组（0.05%），可能增强统计效力
• 血管性痴呆的数值降低（未达统计学意义）提示潜在的血管保护机制
• 现有试验平均随访31.4个月，可能低估真实世界的绝对风险降低（预计约0.5%-0.6%）

局限性包括：

1. 多数试验未系统筛查痴呆，导致事件率低于人群研究
2. 吡格列酮和二甲双胍证据有限
3. 缺乏亚组分析（如APOE4携带状态）
4. 平均随访时间较短

结论
GLP-1RAs作为目前唯一证实可显著降低痴呆风险的降糖药物，为糖尿病合并认知障碍患者提供了新的治疗选择。正在进行的EVOKE和LIGHT-MCI等试验将进一步验证其神经保护作用。该研究为临床决策和未来研究设计提供了重要依据。