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本文通过对拉丁美洲和西班牙 69 家医院的研究，分析儿童血液肿瘤患者临床恶化事件（CDE）的死亡风险因素。发现 CDE 死亡率达 26.8%，事件和患者层面因素影响大，医院因素不显著，为改善患者生存提供依据。
引言
在儿童癌症治疗领域，治疗相关并发症是导致患儿死亡的重要原因之一。在低收入和中等收入国家，每 15 名癌症患儿中就有 1 人经历治疗相关死亡。癌症患儿常发展为危重症，且危重症并发症发生率呈上升趋势。在高资源环境下，通过多学科协作的支持和重症护理，危重症癌症患儿可能获得良好预后。然而，超过 90% 的癌症患儿生活在资源有限的环境中，这些地区的医院在物质和人力资源方面存在差异，给癌症患儿等高危患者的危重症管理带来挑战。
此前，针对资源有限环境下癌症患儿危重症的研究多为单中心研究，存在局限性，且缺乏对中心层面死亡风险因素的评估。此外，资源有限环境下的癌症患儿常于正式重症监护病房（ICU）外发生危重症，需要更全面的定义来评估死亡相关因素。
2017 年，圣犹大全球重症护理项目与拉丁美洲的区域利益相关者合作开展了 Proyecto Escala de Valoracion de Alerta Temprana（EVAT）项目，旨在通过实施儿科早期预警系统（PEWS）改善癌症患儿的护理。本研究基于该项目的前瞻性质量改进登记数据，旨在扩展前期分析，描述拉丁美洲和西班牙住院癌症患儿 CDE 死亡的多水平风险因素。
材料和方法
- 研究设计和设置：本研究是对 Proyecto EVAT 项目中临床恶化事件（CDE）前瞻性质量改进登记数据的回顾性分析。参与 Proyecto EVAT 项目的中心需提供住院儿童癌症护理服务，且主要使用西班牙语或葡萄牙语。研究纳入 2017 年 4 月 1 日至 2022 年 12 月 31 日期间的所有登记数据，排除有限制性治疗（如不进行心肺复苏等）患者的恶化事件。
- 数据收集：参与项目的中心组建当地多学科领导团队，负责前瞻性收集住院癌症患儿 CDE 的去识别化数据，持续至 PEWS 实施后 18 个月。每个 CDE 事件均需填写病例报告表，发送至圣犹大并录入 REDCap 数据库。同时，收集患者、医院结构和资源等相关数据，并根据世界银行标准对中心所在国家的收入水平进行分类。
- 定义：CDE 被定义为住院癌症或其他血液疾病患儿发生的急性危重症事件，包括非计划转至 ICU、病房内进行 ICU 级别的干预或无治疗限制患者的病房死亡。ICU 级别的干预包括有创或无创机械通气、血管活性药物输注或心肺复苏（CPR）等。CDE 死亡率指在 ICU 住院期间、病房内接受 ICU 干预期间、ICU 出院后 24 小时内或病房内 ICU 干预结束后 24 小时内的死亡情况。此外，还对主要事件、心脏骤停、危重症恶化等进行了明确的定义，并记录相关实验室值、器官功能障碍等指标。
- 统计分析：以 CDE 死亡率为主要结局指标，对所有有明确结局的 CDE 事件进行分析。使用描述性统计方法总结事件、患者和中心的特征，通过最小距离估计确定实验室指标的最佳截断值，将连续变量转换为分类变量。进行单因素分析筛选潜在风险因素，构建多水平逻辑回归模型评估事件、患者和医院层面因素对 CDE 死亡率的影响，以 Akaike 信息准则（AIC）评估模型性能。
- 人体研究：Proyecto EVAT 项目和 CDE 登记获得圣犹大机构审查委员会（IRB）批准，被认定为质量改进项目。对去识别化登记数据的回顾性分析被分类为非人体研究，无需患者同意。所有合作中心均获得机构批准参与项目，必要时还需获得当地伦理审查委员会的额外批准。
结果
- 样本特征：69 个中心（分布在 18 个国家）共报告了 4290 起临床恶化事件，排除非儿科血液肿瘤（PHO）相关事件和结局未记录的事件后，最终样本包含 4134 起 CDE 事件，涉及 3319 名患者。事件多发生在入院后 3.17 天（IQR，0 - 181 天），最常见的主要事件是未计划转至 ICU（占 67%），33.7% 的事件在病房内使用了至少一种 ICU 级别的干预措施，53.7% 的事件符合危重症恶化标准，87.5% 的事件患者被转至更高水平的护理单元。未转移的主要原因是 ICU 空间不足（34.3%）和认为病情无需 ICU 护理（28%）。
- CDE 死亡率：CDE 事件死亡率为 26.8%（1108 起事件），其中 43.2%（479 起）在事件开始后 48 小时内死亡。接受 ICU 级别的干预措施的患者死亡率最高。未转至更高水平护理单元的事件中，死亡率达 37%（191/515），其中 81.7%（156/191）的死亡发生在 ICU 拒绝收治、无 ICU 床位或患者在获得床位前死亡的情况下。
- CDE 死亡的多水平风险因素：通过 ROC 曲线确定了实验室值和等待 ICU 床位时间的最佳阈值，以评估其与死亡率的关系。单因素分析显示，事件开始时的多种因素，如入院原因、病房内 ICU 干预使用情况、心肺或心脏骤停、PEWS 记录情况、实验室指标异常、恶化识别或 ICU 转移延迟、恶化原因、器官功能障碍数量等；患者因素，如肿瘤诊断和疾病复发；医院因素，如治理模式、医院类型、是否有专门的 PHO 单元等，均与死亡率相关。多水平建模结果表明，事件开始时，事件（入院原因、病房 ICU 干预使用、PEWS 记录、乳酸、血小板、C 反应蛋白异常、恶化识别或管理延迟、恶化原因、器官功能障碍数量）和患者（疾病复发）因素是 CDE 死亡率的重要独立风险因素，医院因素无显著影响。在转至更高水平护理单元时，同样是事件和患者因素对死亡率有显著影响。
讨论
本研究涵盖了 18 个国家 69 个资源各异的中心中 4000 多起癌症患儿的 CDE 事件，确定了事件和患者层面的独立死亡风险因素，而医院层面因素在多水平分析中并非显著风险因素。这表明可改变的事件层面因素，如临床决策、实践和医院系统流程，是降低高危患者死亡率的重要干预目标。
参与本研究的中心均参与了 Proyecto EVAT 项目，该项目支持 PEWS 的实施。研究发现 PEWS 的使用对降低死亡率有独立保护作用，进一步支持在全球范围内对住院癌症患儿使用 PEWS。此外，研究还确定了其他可用于识别高死亡风险患者的因素，如未使用 PEWS、病房内 ICU 干预、恶化识别或干预延迟等，这些因素为制定新的干预措施提供了重要靶点。
虽然本研究发现医院层面因素与死亡率无关，但这一结果需结合研究中的中心情况进行解读。多数中心位于中等收入国家，ICU 干预相对可及，但仍存在 ICU 资源利用不足的问题，如部分患者等待 ICU 床位时间过长、病房内 ICU 干预使用不当等。这表明不仅要关注 ICU 资源的可用性，更要注重其合理及时的使用。
本研究的优势在于样本量大，涵盖了不同年龄、诊断和疾病阶段的 PHO 患者，使研究结果具有普遍适用性。同时，确定了与死亡率相关的实验室指标阈值，这些阈值与通用儿科评分系统不同，强调了针对癌症患儿开发特定风险评估工具的必要性。
然而，本研究也存在局限性。作为质量改进登记数据的分析，存在回顾性提取临床细节导致数据缺失的问题，虽将 “缺失” 作为类别纳入分析，但仍需前瞻性收集数据。研究中心的分布存在不均衡，且仅涵盖拉丁美洲和西班牙的医院，可能限制了结果的普适性。未来需在其他地区进一步评估这些风险因素。
综上所述，资源有限环境下，癌症患儿临床恶化事件死亡率高，且受可改变的事件层面因素影响。因此，迫切需要针对性的干预措施，以促进 ICU 干预的合理及时使用和早期 ICU 转诊，从而提高癌症患儿的全球生存率。
